Una nuova ricerca suggerisce che la maggior parte dei casi di Alzheimer potrebbe essere dovuta all’influenza di un solo gene.
Una nuova analisi condotta da ricercatori dell’University College di Londra suggerisce che la malattia di Alzheimer potrebbe dipendere da un singolo gene in misura molto maggiore di quanto si pensasse in passato. Lo studio stima che oltre il 90% dei casi di Alzheimer potrebbe non svilupparsi senza l’influenza di un singolo gene chiamato APOE.
L’impatto sembra estendersi oltre l’Alzheimer. I ricercatori hanno scoperto che quasi la metà di tutti i casi di demenza potrebbe dipendere anche dal contributo di questo gene.
Pubblicati su npj Dementia, i risultati indicano l’APOE e la proteina da esso prodotta come un obiettivo importante, ma spesso trascurato, per lo sviluppo di farmaci. Concentrarsi su questo pathway potrebbe potenzialmente prevenire o trattare una quota sostanziale di casi di demenza.
Come le varianti dell’APOE influenzano il rischio di Alzheimer
Il gene APOE è stato associato alla malattia di Alzheimer da molti anni. Esiste in tre forme comuni o alleli, noti come ε2, ε3 ed ε4. Ogni persona eredita due copie di APOE, il che si traduce in sei possibili combinazioni di queste varianti.
Ricerche condotte negli anni ’90 hanno dimostrato che le persone portatrici di una o più varianti ε4 presentano un rischio molto più elevato di sviluppare l’Alzheimer rispetto a coloro che presentano due copie della variante ε3, più comune. Le persone con ε2 presentano generalmente un rischio inferiore rispetto ai portatori di ε3.
Perché i ricercatori affermano che il ruolo dell’APOE è stato sottovalutato
L’autore principale, il Dott. Dylan Williams (Divisione di Psichiatria e Unità per la Salute e l’Invecchiamento Permanente dell’UCL), ha dichiarato: “Abbiamo a lungo sottovalutato quanto il gene APOE contribuisca al peso della malattia di Alzheimer. La variante ε4 dell’APOE è ampiamente riconosciuta come dannosa dai ricercatori sulla demenza, ma molte malattie non si verificherebbero senza l’impatto aggiuntivo del comune allele ε3, che è stato generalmente erroneamente percepito come neutro in termini di rischio di Alzheimer.
“Considerando i contributi di ε3 ed ε4, possiamo osservare che l’APOE ha potenzialmente un ruolo in quasi tutte le forme di Alzheimer. Di conseguenza, se sapessimo come ridurre il rischio che le varianti di ε3 ed ε4 conferiscono alle persone, potremmo essere in grado di prevenire l’insorgenza della maggior parte delle malattie“.
L’analisi della popolazione più completa fino ad oggi
Lo studio rappresenta la modellazione più dettagliata finora condotta su come le varianti comuni di APOE contribuiscano all’Alzheimer e alla demenza nella popolazione. I ricercatori hanno combinato le prove che collegano gli alleli ε3 ed ε4 alla malattia di Alzheimer, alla demenza per tutte le cause e ai cambiamenti cerebrali che precedono l’Alzheimer.
Un elemento cruciale dell’analisi è stato l’accesso ai dati di quattro studi molto ampi che hanno coinvolto oltre 450.000 partecipanti. Ciò ha permesso ai ricercatori di identificare un gruppo considerevole di persone con due copie di ε2, un gruppo raro, ma a basso rischio e di utilizzarlo come punto di riferimento nei loro calcoli per la prima volta in questo tipo di ricerca.
Quanto l’Alzheimer e la demenza possono dipendere dall’APOE
Sulla base della loro analisi, i ricercatori hanno stimato che il 72-93% dei casi di Alzheimer non si sarebbe verificato senza le varianti ε3 ed ε4 dell’APOE. Hanno anche scoperto che circa il 45% di tutti i casi di demenza potrebbe non verificarsi senza l’influenza del gene.
Queste stime superano le precedenti valutazioni dell’impatto dell’APOE, in gran parte perché il nuovo studio ha valutato gli effetti combinati di ε3 e ε4 anziché concentrarsi solo su ε4.
Perché i risultati dello studio sono variati
I risultati hanno mostrato alcune differenze nei quattro studi inclusi nell’analisi. Queste differenze riflettevano il modo in cui l’Alzheimer e la demenza venivano definiti e misurati, incluso il fatto che i casi fossero stati identificati tramite diagnosi mediche, altre classificazioni della demenza o segni di accumulo di amiloide osservati nelle scansioni cerebrali.
Anche la variabilità nella durata del follow-up e i possibili bias di reclutamento hanno contribuito. Considerate nel loro insieme, le prove suggeriscono che l‘APOE sia probabilmente responsabile di almeno tre quarti dei casi di Alzheimer, e potenzialmente di più.
Un valido argomento a favore dell’attenzione alla scoperta di farmaci
I risultati indicano che l’APOE dovrebbe ricevere maggiore attenzione nella ricerca volta a comprendere i meccanismi della malattia e a sviluppare nuovi trattamenti.
Il Dott. Williams ha affermato: “Negli ultimi anni si sono registrati importanti progressi nell’editing genetico e in altre forme di terapia genica per colpire direttamente i fattori di rischio genetici. Inoltre, il rischio genetico ci indica anche aspetti della nostra fisiologia che potremmo trattare con farmaci più convenzionali. Intervenire specificamente sul gene APOE , o sul percorso molecolare tra il gene e la malattia, potrebbe avere un grande, e probabilmente sottovalutato, potenziale per prevenire o curare la maggior parte dei casi di Alzheimer. La portata delle ricerche sull’APOE in relazione all’Alzheimer o come bersaglio farmacologico non è stata chiaramente proporzionale alla sua piena importanza“.
La genetica non è destino
Nonostante la sua forte influenza, l’APOE non è l’unica causa dell’Alzheimer o di altre demenze. Anche tra le persone con il rischio genetico più elevato, ovvero coloro che portano due varianti ε4, il rischio di sviluppare la malattia di Alzheimer nel corso della vita è stimato essere inferiore al 70%.
Come ha spiegato il Dott. Williams: “La maggior parte delle persone con fattori di rischio genetici come APOE ε3 ed ε4 non svilupperà demenza nel corso della vita, poiché sono in gioco complesse interazioni con altri fattori di rischio genetici e ambientali che contribuiscono alla malattia. Capire cosa modifica il rischio che le persone ereditano dai loro geni APOE è un’altra questione cruciale con cui i ricercatori sulla demenza devono confrontarsi”.
Ad esempio, altre ricerche hanno suggerito che forse metà dell’incidenza della demenza potrebbe essere prevenuta o ritardata migliorando molti fattori di rischio modificabili come l‘isolamento sociale, il colesterolo alto o il fumo, in tutte le popolazioni. Con malattie complesse come l’Alzheimer e altre malattie che causano demenza, ci sarà più di un modo per ridurre l’incidenza della malattia. Dovremmo esplorare molte opzioni con cui potremmo modificare il rischio di Alzheimer e demenza, incluse, ma non limitate a strategie relative all’APOE.
“Tuttavia, non dobbiamo trascurare il fatto che senza il contributo di APOE ε3 e ε4, la maggior parte dei casi di malattia di Alzheimer non si verificherebbe, indipendentemente da quali altri fattori siano ereditati o sperimentati dai portatori di queste varianti nel corso della vita”.
Finanziamenti e risposta degli esperti
Lo studio è stato condotto da ricercatori dell’UCL e dell’Università della Finlandia orientale ed è stato sostenuto dall’Alzheimer’s Research UK, dal Medical Research Council e da altri finanziatori.
La Dott.ssa Sheona Scales, Direttrice della Ricerca presso Alzheimer’s Research UK, ha dichiarato: “Questo studio evidenzia che un numero maggiore di casi di Alzheimer è legato al gene APOE rispetto a quanto si pensasse in precedenza. Tuttavia, non tutti coloro che presentano queste varianti svilupperanno l’Alzheimer, a dimostrazione della complessa relazione tra genetica e altri fattori di rischio per la demenza. Nonostante l’APOE sia correlato all’Alzheimer, pochissimi trattamenti negli studi clinici agiscono direttamente su questo gene. I risultati di questo studio mostrano che ulteriori ricerche sull’APOE saranno importanti per lo sviluppo di future strategie di prevenzione e trattamento dell’Alzheimer.
“Alzheimer’s Research UK è lieta di supportare il Dott. Williams nella sua continua ricerca su come la genetica, insieme a fattori ambientali e sociali, influenzino il rischio di demenza, il che alla fine ci avvicinerà a una cura”.
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Perché le varianti dell’APOE aumentano il rischio di demenza
Studi precedenti suggeriscono che la variante ε4 possa aumentare il rischio di demenza perché la proteina che produce è meno efficace nell’eliminare la beta-amiloide (una proteina appiccicosa che forma placche). Interferisce inoltre con l’elaborazione di grassi ed energia nelle cellule cerebrali e promuove l’infiammazione, che può danneggiare gradualmente i neuroni e aumentare la vulnerabilità all’Alzheimer e alle demenze correlate. Sono necessarie ulteriori ricerche per confermare questi processi e spiegare perché ε3 aumenta il rischio di demenza rispetto a ε2.
Riferimento: npj Dementia