Cirrosi-immagine: l’antagonizzazione del pathway PAF/PAF-R controllato epigeneticamente migliora la funzionalità epatica durante la cirrosi sperimentale. Crediti: Universidad Miguel Hernández de Elche
I ricercatori dell’Università Miguel Hernández di Elche (UMH) in Spagna hanno identificato una strategia efficace per ridurre il danno epatico strutturale e migliorare la funzionalità vascolare epatica nella cirrosi. Lo studio, pubblicato su Biomedicine & Pharmacotherapy, rivela anche un meccanismo infiammatorio chiave che contribuisce al danno epatico e potrebbe essere utilizzato per sviluppare nuovi trattamenti per una malattia responsabile di oltre un milione di decessi in tutto il mondo ogni anno.
Il lavoro è stato guidato da Rubén Francés Guarinos, ricercatore presso il Dipartimento di Medicina Clinica dell’UMH, in collaborazione con l’Istituto per la Ricerca, lo Sviluppo e l’Innovazione in Biotecnologie Sanitarie di Elche (IDiBE UMH), il Gruppo di Biologia Vascolare Epatica dell’Hospital Clínic di Barcellona e la Rete Spagnola di Ricerca Biomedica sulle Malattie Epatiche e Digestive (CIBERehd).
Capire la cirrosi e il suo impatto
“Il nostro obiettivo principale era comprendere il ruolo del fattore di attivazione piastrinica (PAF) e del suo recettore (PAF-R) nella cirrosi epatica, una malattia caratterizzata da un danno epatico progressivo accompagnato da un’intensa infiammazione cronica“, spiega Francés. Lo studio ha anche valutato se il blocco di questa via infiammatoria potesse essere una strategia efficace per migliorare la funzionalità epatica nella cirrosi.
La cirrosi epatica è una patologia grave e progressiva in cui il tessuto epatico sano viene gradualmente sostituito da tessuto cicatriziale, con conseguente perdita di struttura e funzionalità. A livello globale, colpisce oltre un milione di persone e rappresenta circa il 2,4% di tutti i decessi, a dimostrazione del suo notevole impatto sulla salute pubblica.
“Oltre alla mortalità, la cirrosi comporta un elevato numero di complicazioni, tra cui infezioni, emorragie, deterioramento cognitivo e perdita di autonomia, che incidono profondamente sulla qualità della vita dei pazienti“, aggiunge il ricercatore.
Nonostante questo impatto, le attuali opzioni terapeutiche rimangono limitate e spesso si concentrano sulla gestione delle complicanze piuttosto che sulla correzione dei meccanismi biologici che causano il danno epatico. Ciò evidenzia la necessità di studi che approfondiscano la comprensione dei meccanismi della malattia e aprano nuovi percorsi di intervento più efficaci.
Trattamenti sperimentali e risultati chiave
Per affrontare questo problema, i ricercatori hanno confrontato diversi trattamenti sperimentali su tessuto epatico sano e cirrotico. Nello specifico, hanno somministrato un antagonista del PAF, BN-52021, che blocca il recettore PAF-R, e un inibitore noto come Aza, che agisce modificando la regolazione epigenetica del recettore. Lo studio ha incluso analisi avanzate come il profilo di metilazione del DNA per comprendere perché l’espressione di PAF-R sia anormalmente aumentata nella cirrosi.
Il lavoro è stato condotto utilizzando campioni di fegato di pazienti affetti da cirrosi per confermare la rilevanza del meccanismo negli esseri umani, nonché in un modello murino di danno epatico sperimentale. Le analisi si sono concentrate in particolare sulle cellule immunitarie epatiche note come cellule di Kupffer, che svolgono un ruolo centrale nelle risposte infiammatorie epatiche.
La scoperta principale dello studio è che un meccanismo epigenetico guida l’aumentata espressione di PAF-R in queste cellule infiammatorie. Nella cirrosi, la demetilazione della regione promotrice del gene PAF-R rimuove un marcatore chimico che normalmente ne limita l’espressione. Di conseguenza, il gene diventa iperattivato, il numero di recettori PAF-R aumenta e l’infiammazione e il danno epatico vengono amplificati.
I risultati mostrano inoltre che il trattamento con l’antagonista del PAF BN-52021 riduce efficacemente il danno epatico strutturale e migliora la funzionalità vascolare epatica nei topi cirrotici. Questo trattamento aiuta anche a riequilibrare le risposte immunitarie e infiammatorie all’interno del fegato.
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Implicazioni per le terapie future
“Nel complesso, questi risultati suggeriscono che i farmaci in grado di bloccare l’azione del PAF, come il BN-52021, potrebbero rappresentare una nuova linea terapeutica per la cirrosi epatica”, conclude il ricercatore dell’UMH Enrique Ángel Gomis, primo autore dello studio.
I risultati aprono anche la strada a terapie mirate a correggere i meccanismi epigenetici che regolano il PAF-R, con l’obiettivo di controllare l’infiammazione e il danno epatico alla loro origine molecolare.