Come le cellule T si trasformano per difendere i nostri organi

Cellule T- immagine credito: Unsplash/CC0 Public Domain.

Dobbiamo molto alle cellule T della memoria residenti nei tessuti (TRM). Queste cellule immunitarie specializzate sono tra i primi a rispondere alle malattie.

Invece di scorrere nel flusso sanguigno, come fanno molte cellule T, le nostre cellule TRM si specializzano nella difesa di organi specifici. Combattono virus, cancro al seno, cancro al fegato, melanomi e molte altre minacce per la salute.

Pandurangan Vijayanand, MD, Ph.D., William K. Bowes Distinguished Professor presso il La Jolla Institute for Immunology (LJI), ha addirittura dimostrato che una maggiore densità di cellule T _RM è collegata a migliori risultati di sopravvivenza nei pazienti affetti da cancro al polmone.

Ora Vijayanand e i suoi colleghi hanno scoperto il fattore cellulare che porta allo sviluppo delle cellule TRM. I loro risultati, pubblicati di recente su Science Immunology, offrono una potenziale soluzione per aumentare il numero di cellule TRM e combattere più efficacemente le malattie.

“Abbiamo scoperto una nuova molecola che probabilmente svolgerà un ruolo importante nello sviluppo e nella funzione delle cellule T _RM “, afferma Vijayanand.

Rivelato un segnale cellulare nascosto

Esistono molti tipi di linfociti T e svolgono ruoli diversi nella difesa dell’organismo. Alcuni linfociti T uccidono le cellule infette, altri allertano le cellule vicine del pericolo. I linfociti T della memoria, come i linfociti T _RM , imparano a riconoscere gli invasori e pattugliano l’organismo per assicurarsi che le minacce passate non prendano il sopravvento.

Le cellule T _RM sono speciali perché vivono in un unico ambiente organico. Per molto tempo, queste cellule speciali sono rimaste inosservate. Le cellule T _RM sono state formalmente descritte come una distinta popolazione di cellule T della memoria solo nel 2009.

Grazie ai progressi nella profilazione delle cellule immunitarie, i ricercatori del LJI stanno scoprendo come funzionano queste cellule e come potremmo sfruttarle per migliorare la salute umana. “Si tratta di una popolazione cellulare estremamente potente“, afferma Han Feng, Ph.D., ricercatore post-dottorato presso il Vijayanand Lab del LJI e co-autore principale del nuovo studio.

Come fa una cellula T a diventare una cellula T _{RM ?}

Tutto si riduce alla segnalazione cellulare. Come tutte le cellule immunitarie, le cellule TRM hanno una membrana cellulare ricoperta da speciali molecole recettoriali. Le cellule immunitarie hanno bisogno di questi recettori per ricevere segnali dall’ambiente circostante. Alcuni segnali molecolari indicano alle cellule immunitarie quando è il momento di trasformarsi e specializzarsi per svolgere una determinata funzione nell’organismo. Questo processo di trasformazione è chiamato differenziazione cellulare.

In uno studio precedente, Vijayanand e i suoi colleghi hanno scoperto che le cellule T _RM sono ricche di una molecola recettoriale di membrana chiamata recettore accoppiato a proteine G 25 (GPR25). Questo elevato livello di espressione di GPR25 è insolito. “Era così specifico che sapevamo che doveva esserci qualcosa che non andava in questo recettore”, afferma Feng.

Nel loro nuovo studio, gli scienziati del LJI sono i primi a dimostrare che GPR25 è indotto da una molecola di segnalazione chiamata TGF-β. GPR25 sostiene la segnalazione a valle di TGF-β, che promuove un processo chiamato differenziazione, durante il quale una normale cellula T della memoria si trasforma in una cellula T _RM .

Per approfondire questo processo, Feng ha guidato esperimenti per studiare le cellule T _RM in un modello murino geneticamente modificato. Si è concentrata sul tessuto polmonare e sul tessuto epatico del topo, dove le cellule T _RM sono fondamentali per combattere infezioni e tumori.

Il lavoro di Feng ha confermato l’importanza di GPR25. Ha scoperto che i topi con deficit di GPR25 non mantengono correttamente la segnalazione del TGF-β e non riescono a mantenere una popolazione funzionale di cellule T _RM . Ulteriori esperimenti hanno suggerito che modificare l’attività di GPR25 potrebbe funzionare come un modo per migliorare o sopprimere l’attività delle cellule T _RM .

Astratto

“Le cellule T CD8+ con memoria tissutale (TRM ₎ forniscono un’immunità antivirale e antitumorale fondamentale, ma i percorsi molecolari che guidano il loro sviluppo non sono completamente definiti. In questo studio, identifichiamo il recettore GPR25 accoppiato alla proteina G, indotto dalla segnalazione del TGF-β, come regolatore della formazione delle cellule _TRM . Utilizzando il trasferimento adottivo, abbiamo scoperto che le cellule T con deficit di Gpr25 si infiltravano normalmente nei tessuti dopo l’infezione virale, ma non riuscivano a svilupparsi in modo efficiente in cellule _TRM . In un modello di sfida tumorale, il deficit di Gpr25 comprometteva l’espansione delle cellule TRM _{e il controllo del tumore. La trascrittomica a singola cellula ha rivelato un’acquisizione difettosa di caratteristiche delle cellule}_TRM simili alle staminali , inclusa l’espressione del fattore delle cellule T 1 (TCF1). Dopo la ri-sfida antigenica, le cellule _TRM con deficit di Gpr25 mostravano una differenziazione e un mantenimento delle cellule _TRM secondarie compromessi . Inoltre, le cellule T con deficit di Gpr25 hanno mostrato un arricchimento negativo dei geni caratteristici del TGF-β e risposte compromesse al TGF-β, indicando che GPR25 potenzia la segnalazione del TGF-β per promuovere lo sviluppo delle cellule T _RM . I nostri risultati suggeriscono che la modulazione della funzione di GPR25 può fornire una strategia terapeutica per migliorare le risposte delle cellule T _RM nelle infezioni e nel cancro”.

Prossimi passi per lo sviluppo dei farmaci

Le terapie future potrebbero mirare al GPR25 per aiutare l’organismo a combattere le malattie. In effetti, il processo di sviluppo di questo farmaco potrebbe essere relativamente semplice.

Le molecole di recettori accoppiati a proteine G (GPCR), come GPR25, sono eccezionalmente “farmaceutici”, spiega Feng. La struttura di queste molecole recettoriali le rende piuttosto facili da colpire, rispetto ad altri bersagli farmacologici. Inoltre, i recettori sono opportunamente esposti sulla superficie cellulare. “Queste molecole sono espresse sulla membrana cellulare, quindi sono facilmente accessibili per un farmaco“, afferma Feng.

Molti farmaci, da quelli per le malattie cardiache a quelli per il diabete, sfruttano già le molecole GPCR. Circa il 30% dei farmaci approvati dalla Food and Drug Administration statunitense ha come bersaglio questa “superfamiglia” di recettori accoppiati alle proteine G.

Feng afferma che le terapie future potrebbero mirare a GPR25 per potenziare le popolazioni di cellule T _RM nelle malattie infettive e nei tumori. Potrebbe anche essere possibile modulare l’attività di GPR25 per sopprimere le funzioni delle cellule T _RM e trattare le malattie autoimmuni in cui le cellule T _RM contribuiscono a un’infiammazione dannosa.

“Riteniamo che GPR25 sia una molecola interessante, ricca di potenzialità di traduzione, che vale la pena studiare”, afferma Feng.

Fonte: Science Immunology