Un nuovo trattamento con anticorpi previene l’accumulo di colesterolo nei mitocondri del cuore e ripristina la produzione di energia, offrendo speranza per future terapie contro le malattie cardiache.
Un team internazionale di ricercatori ha scoperto come il colesterolo possa interferire con la funzionalità cardiaca accumulandosi nei mitocondri dei cardiomiociti, le cellule muscolari del cuore. Hanno anche sviluppato un’immunoterapia sperimentale in grado di invertire questo accumulo e ripristinare la capacità delle cellule di produrre energia.
Lo studio, pubblicato di recente sul Journal of Lipid Research, è stato guidato dalla Dott.ssa Vicenta Llorente-Cortés, ricercatrice del gruppo Lipidi e Patologia Cardiovascolare presso l’Istituto di Ricerca Biomedica di Barcellona (IIBB-CSIC), che fa parte del Consiglio Nazionale delle Ricerche Spagnolo (CSIC), nonché dell’Istituto di Ricerca Biomedica di Sant Pau (IR Sant Pau) e del CIBERCV.
La ricerca ha coinvolto la collaborazione di scienziati del CIBERdem, dell’Istituto di biologia molecolare di Barcellona (IBMB-CSIC), dell’Università di Barcellona (UB), dell’Università autonoma di Barcellona (UAB), dell’Università della California (USA) e dell’Università di Tolosa.
Il cuore, vulnerabile al danno lipidico
Il cuore necessita di un apporto energetico costante e consistente, affidandosi ai mitocondri per mantenere le continue contrazioni del muscolo cardiaco. I cardiomiociti, o cellule del muscolo cardiaco, sono tra le cellule più ricche di mitocondri del corpo umano, con quasi un terzo del loro volume costituito da questi organelli produttori di energia. I mitocondri convertono i nutrienti in energia attraverso un processo noto come fosforilazione ossidativa, vitale per la funzionalità cardiaca.
Studi precedenti hanno dimostrato che in condizioni metaboliche come obesità, diabete o colesterolo alto, la funzione mitocondriale diminuisce progressivamente, contribuendo al peggioramento dello scompenso cardiaco. Questo studio è il primo a rivelare uno specifico meccanismo cellulare in cui gli esteri del colesterolo, trasportati dalle lipoproteine, entrano nei cardiomiociti e si accumulano nei loro mitocondri, causando sia danni strutturali che compromissione funzionale.
Il recettore LRP1 e il colesterolo mitocondriale: un legame diretto
I ricercatori hanno dimostrato che il recettore LRP1, una proteina localizzata sulla membrana cellulare dei cardiomiociti, è il principale fattore responsabile del trasporto del colesterolo esterificato dalle lipoproteine ai cardiomiociti. In condizioni lipotossiche, questo colesterolo si accumula nelle membrane e all’interno dei mitocondri. Il risultato è l’alterazione dell’architettura mitocondriale, la compromissione della catena respiratoria e una significativa perdita della capacità di produzione di energia.
“Abbiamo rivelato un meccanismo precedentemente sconosciuto: il colesterolo trasportato dalle lipoproteine non si limita a colpire i vasi sanguigni o ad accumularsi nelle placche, ma penetra addirittura nei mitocondri del cuore. L’accumulo di esteri del colesterolo nei mitocondri compromette la respirazione cellulare e, di conseguenza, la funzione del cuore stesso“, spiega la Dott.ssa Vicenta Llorente-Cortés, ricercatrice del CSIC, autrice principale dello studio e coordinatrice dei gruppi CIBERCV e CIBERdem presso l’IIBB-CSIC e l’IR Sant Pau.
Per contrastare questo meccanismo dannoso, il team ha sviluppato un’immunoterapia sperimentale basata su anticorpi monoclonali che agiscono specificamente sul dominio P3 del recettore LRP1. Questa strategia consente un blocco selettivo che impedisce al recettore LRP1 di trasferire gli esteri del colesterolo, trasportati nel flusso sanguigno dalle lipoproteine, all’interno della cellula.
Un approccio multitecnico e multiorganico per scoprire un meccanismo nascosto
Per condurre questa ricerca, gli scienziati hanno utilizzato una combinazione di tecniche bioenergetiche avanzate (Università della California), spettrometria di massa (Università di Tolosa) e microscopia confocale ed elettronica (IR Sant Pau e Università di Barcellona). Hanno utilizzato un modello di coniglio con un profilo lipidico simile a quello umano per simulare condizioni dislipidemiche associate a malattie cardiovascolari (CSIC). I ricercatori hanno eseguito analisi di frazionamento subcellulare per isolare i mitocondri e quantificarne il contenuto lipidico e hanno utilizzato tecniche di respirometria ad alta precisione per valutare l’efficienza della catena respiratoria mitocondriale in presenza e in assenza di accumulo di colesterolo nei cuori del modello sperimentale.
Anticorpi anti-P3: una soluzione sperimentale con grande potenziale
Studi condotti sul modello del coniglio, con un profilo lipidico e lipoproteico simile a quello degli esseri umani, hanno dimostrato che questa immunoterapia riduce significativamente il carico lipidico mitocondriale, in particolare il contenuto di esteri del colesterolo coinvolti nella respirazione cellulare.
Come conseguenza diretta, è stato osservato il ripristino dell’architettura mitocondriale, incluso il recupero delle creste mitocondriali, strutture chiave per la respirazione cellulare. Inoltre, la terapia migliora l’efficienza della fosforilazione ossidativa e normalizza la produzione di ATP, la molecola energetica che alimenta la contrazione cardiaca.
Un altro effetto significativo osservato in seguito al trattamento con anticorpi anti-P3 è stato il miglioramento delle dinamiche di interazione tra mitocondri e goccioline lipidiche citoplasmatiche, a indicare una riorganizzazione funzionale del metabolismo cellulare.
Leggi anche:Obicetrapib riduce drasticamente il colesterolo “cattivo”
Rispondere a un bisogno clinico insoddisfatto
Le malattie cardiovascolari sono responsabili di un decesso su tre in tutto il mondo. Sebbene i trattamenti attuali abbiano compiuto progressi significativi nel controllo dei fattori di rischio tradizionali come l’ipertensione o il colesterolo plasmatico, non esiste ancora una strategia efficace per affrontare il danno metabolico intracellulare nel cuore, in particolare il danno mitocondriale.
Questo studio propone un approccio completamente nuovo: intervenire direttamente nel processo che porta all’accumulo di colesterolo nei macchinari energetici delle cellule cardiache, prevenendo così la disfunzione bioenergetica che precede l’insufficienza cardiaca.
“Questa scoperta ha implicazioni cliniche molto chiare: ci permette di immaginare nuove terapie volte a preservare la funzione mitocondriale nei pazienti ad alto rischio cardiovascolare. Ciò è particolarmente rilevante nei contesti in cui il colesterolo circolante rimane persistentemente elevato e abbassarlo dall’esterno non è più sufficiente: è necessario proteggere il cuore dall’interno”, conclude la Dott.ssa Llorente-Cortés.
Fonte: Journal of Lipid Research