La riprogrammazione cellulare inverte i segni dell’invecchiamento

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Capelli grigi, zampe di gallina, rughe, sono i segni inconfondibili dell’ invecchiamento. Ora, gli scienziati del Salk Institute hanno scoperto che l’espressione intermittente di geni normalmente associati ad uno stato embrionale, può invertire i segni distintivi dell’invecchiamento.

Questo approccio, non solo ha indotto le cellule della pelle umana in una piastra di Petri a ringiovanire, ma ha portato anche al ringiovanimento dei topi con invecchiamento precoce, contrastando i segni del tempo e aumentando la durata della vita degli animali del 30 per cento. Lo studio permette di comprendere meglio i driver cellulari dell’invecchiamento ed i possibili approcci terapeutici per migliorare la salute umana e la longevità.

“Il nostro studio dimostra che l’invecchiamento non può procedere in una sola direzione”, dice Juan Carlos Izpisua Belmonte, un Prof. del Salk Institute e autore senior dell’articolo che appare il 15 Dicembre 2016 nella rivista Cell. ” L’invecchiamento ha una sua plasticità e, con un’attenta modulazione, potrebbe essere invertito”, ha detto il ricercatore.

Dato che le persone nelle società moderna vivono più a lungo, il rischio di sviluppare malattie legate all’età è aumentato. In realtà, i dati mostrano che il più grande fattore di rischio per le malattie cardiache, il cancro e le malattie neurodegenerative è semplicemente l’età. Un indizio per arrestare o invertire l’ invecchiamento risiede nello studio della riprogrammazione cellulare, un processo in cui l’espressione dei quattro geni noti come fattori Yamanaka (Oct3/4, Sox2, Klf4, e c-Myc) permette agli scienziati di convertire qualsiasi cellula in cellule staminali pluripotenti (iPSCs). Come le cellule staminali embrionali, le iPSCs sono in grado di dividersi a tempo indeterminato e di diventare qualsiasi tipo di cellula presente nel nostro corpo.

(I fattori Yamanaka: nel 2006 un gruppo di scienziati giapponesi guidato da Shinya Yamanaka è riuscito a ottenere cellule iPS da fibroblasti di topo e alla fine dell’anno successivo da fibroblasti umani. Come si ottengono?

 Le cellule iPS sono ottenute introducendo 4 particolari geni (Oct3/4, Sox2, Klf4, e c-Myc) nelle cellule somatiche tramite retrovirus che trasportano il DNA. Dopo qualche settimana in coltura, si è osservato che potevano essere riprogrammate fino a tornare pluripotenti in uno stato simile a quello delle cellule staminali embrionali. Infine potevano essere differenziate in cellule nervose, del cuore, del fegato (epatociti) e del pancreas (β-cellule pancreatiche).
“Quello che noi e altri laboratori di cellule staminali abbiamo osservato è che quando si induce la riprogrammazione cellulare, le cellule sembrano più giovani”, dice Alejandro Ocampo, un socio di ricerca del Salk e primo autore dell’ articolo. ” L’interrogativo che ci siamo posti in seguito allì’esperimento in laboratorio è se riuscivamo ad indurre questo processo di ringiovanimento in un animale vivo”.

Anche se il ringiovanimento cellulare suona come qualcosa di sicuramente auspicabile, un processo che funziona per le cellue di laboratorio non è necessariamente una buona idea per un intero organismo. Per prima cosa, anche se la rapida divisione cellulare è fondamentale per gli embrioni in crescita, negli adulti tale crescita è uno dei tratti distintivi del cancro. Inoltre, un gran numero di cellule che ritornano allo stato embrionale potrebbero causare in un adulto, insufficienza d’organo che può condurre alla morte. Per questi motivi, la squadra del Salk ha cercato di evitare il cancro e migliorare le caratteristiche dell’ invecchiamento inducendo i fattori Yamanaka solo per un breve periodo di tempo.

Per la sperimentazione, il team si è rivolto ad una malattia genetica rara chiamata progeria. Sia i topi che gli esseri umani con progeria mostrano molti segni di invecchiamento, compresi i danni al DNA, disfunzione d’organo e la durata della vita drammaticamente ridotta. Inoltre, i segni chimici sul DNA responsabili della regolazione dei geni e della protezione del nostro genoma, noti come segni epigenetici, sono prematuramente disregolati nei topi e nell’uomo affetti da progeria.

È importante sottolineare che i marchi epigenetici vengono modificati durante la riprogrammazione cellulare.

Girando indietro nel tempo: gli scienziati Salk segni di invecchiamento inversa
Ricercatori del Salk Institute hanno scoperto che la parziale riprogrammazione cellulare ha invertito i segni cellulari dell’ invecchiamento, l’accumulo di danni al DNA (a Sinistra). Cellule di fibroblasti di topi con progeria (a Destra) rigiovaniti dalla riprogrammazione cellulare parziale.

Utilizzando le cellule della pelle di topi con progeria, il team ha indotto l’espressione dei fattori Yamanaka per una breve periodo. Quando i ricercatori hanno esaminato le cellule utilizzando metodi standard di laboratorio, le cellule hanno mostrato un’inversione di molteplici caratteristiche dell’ invecchiamento, senza perdere la propria identità di cellule della pelle.

Pradeep Reddy, ricercatore associato del Salk, dice: ” Noi abbiamo dimostrato per la prima volta, che esprimendo questi fattori per un breve periodo di tempo è possibile mantenere l’identità cellulare durante la remissione delle caratteristiche associate all’età”.

Incoraggiato da questo risultato, il team ha utilizzato lo stesso metodo breve di riprogrammazione cellulare durante periodi ciclici, nei topi vivi con progeria. I risultati sono stati sorprendenti: rispetto ai topi non trattati, i topi riprogrammati sembravano più giovani; la funzione del loro organo cardiovascolare era migliorata e, più sorprendente di tutto, sono vissuti il 30 per cento più a lungo, senza sviluppare il cancro. A livello cellulare, gli animali hanno mostrato il recupero delle caratteristiche dell’ invecchiamento molecolare che non solo sono espresse nella progeria, ma anche nel normale invecchiamento.

Girando indietro nel tempo: gli scienziati Salk segni di invecchiamento inversa
Induzione della riprogrammazione cellulare ha migliorato la rigenerazione muscolare nei topi anziani.
A sinistra osserviamo la compromessa riparazione del muscolo nei topi di età avanzata; a destra osserviamo la rigenerazione muscolare migliorata nei topi anziani sottoposti a riprogrammazione. Credit: Salk Institute

“Questo lavoro mostra che i cambiamenti epigenetici sono solo in parte la guida dell’ invecchiamento e ci offre spunti interessanti in cui i percorsi potrebbero essere mirato per ritardare l’invecchiamento cellulare”, dice il co-primo autore dello studio, Paloma Martinez-Redondo, ricercatore Associato del  Salk.

“Ovviamente, i topi non sono esseri umani e sappiamo che sarà molto più complesso  ringiovanire una persona”, dice Izpisua Belmonte. “Ma questo studio dimostra che l’invecchiamento è un processo molto dinamico e plastico e quindi è suscettibile di interventi terapeutici più di quanto si potesse pensare in passato”.

I ricercatori ritengono che l’ induzione di cambiamenti epigenetici tramite sostanze chimiche o piccole molecole può essere l’approccio più promettente per ottenere il ringiovanimento negli esseri umani. Tuttavia, essi mostrano molta cautela a causa della complessità dell’invecchiamento e anche perchè queste terapie possono richiedere fino a 10 anni di termpo prima di raggiungere le sperimentazioni cliniche.

Fonte: Salk Institute

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