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Distrofia retinica: terapia genica approvata dalla FDA nel 2017 restituisce la vista a due bambini

Immagine, Dr.ssa Francesca Simonelli, Direttrice Clinica Oculistica dell’Università degli Studi della Campania Luigi Vanvitelli.

Grazie a un trattamento innovativo due piccoli pazienti della Clinica Oculistica dell’Università degli Studi della Campania Luigi Vanvitelli affetti da distrofia retinica sono riusciti a recuperare la vista.

I risultati degli interventi sono stati presentati questa mattina a Napoli dalla Direttrice della Clinica Oculistica, Francesca Simonelli. “Questi – ha spiegato – sono i primi due bambini affetti da distrofia retinica ereditaria causata da mutazioni bialleliche in un gene denominato RPE65 che vengono trattati in Italia con la nuova terapia genetica Luxturna* (voretigene neparvovec), che fornisce una copia funzionante di questo gene ed è in grado, attraverso una singola somministrazione, di migliorare la capacità visiva dei pazienti”.

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Con la terapia genica “i risultati sono evidenti dopo pochi giorni dall’intervento – ha aggiunto la Dr.ssa Simonelli– e consistono in uno straordinario miglioramento visivo evidente soprattutto nelle condizioni di scarsa luminosità. Dopo la terapia i bambini hanno già recuperato una piena autonomia nel muoversi, scendere le scale, camminare da solo, correre e giocare a pallone”.

Le distrofie retiniche ereditarie sono malattie genetiche che causano una progressiva degenerazione dei fotorecettori della retina (coni e bastoncelli) con grave riduzione della capacità visiva nel corso degli anni. Le persone nate con mutazioni in entrambe le copie del gene RPE65 possono andare incontro a una perdita quasi totale della vista sin dall’infanzia,
“Siamo di fronte a un vero e proprio cambio di paradigma – ha sottolineato Simonelli – e siamo orgogliosi di esserne tra i protagonisti. Fino ad oggi non avevamo terapie per il trattamento delle distrofie retiniche ereditarie, ma grazie ai passi avanti ottenuti negli ultimi anni e che stiamo continuando a ottenere in campo clinico, genetico e tecnologico, possiamo solo augurarci che il risultato di oggi sia solo il primo di una lunga e futura serie”.

Lo studio clinico internazionale che ha portato all’utilizzo della terapia genica per il trattamento di questo tipo di distrofia retinica è iniziato nel 2007 presso il Children’s Hospital di Philadelphia e ha visto anche la partecipazione attiva dei ricercatori dell’Istituto Telethon di genetica e medicina (Tigem) e dell’Università Vanvitelli di Napoli.

In una mossa storica, a Dicembre 2017, la Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti ha approvato la terapia genica inizialmente sviluppata dai ricercatori dell’Università della Pennsylvania e dall’Ospedale pediatrico di Filadelfia (CHOP) per il trattamento di una rara forma ereditaria di cecità della retina. La decisione segna la prima terapia genica della nazione approvata per il trattamento di una malattia genetica e la prima in cui un nuovo gene correttivo viene iniettato direttamente in un paziente.

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La terapia, nota come LUXTURNA ™ (voretigene neparvovec-ryzl), migliora significativamente la vista nei pazienti con distrofia retinica confermata associata alla mutazione RPE65 biallelica. I pazienti con mutazioni di RPE65 soffrono di grave compromissione della vista durante l’infanzia o la prima infanzia e, a metà vita, diventano totalmente ciechi. In precedenza non si avevano opzioni di trattamento farmacologico.

Spark Therapeutics, una società di biotecnologie di Filadelfia creata nel 2013 da CHOP nel tentativo di accelerare la tempistica per l’immissione sul mercato di nuove terapie genetiche, ha guidato lo sviluppo clinico in fase avanzata di LUXTURNA e ha costruito a West Philadelphia il primo impianto di produzione autorizzato negli Stati Uniti per una terapia genica che cura una malattia ereditaria. Spark è stato sviluppato sulla base delle ricerche condotte nel corso di un periodo di dieci anni dal Center for Cellular and Molecular Therapeutics (CCMT) del CHOP. Tali sforzi furono guidati da Jean Bennett, MD, PhD, F.M. Kirby Professore di Oftalmologia presso la Perelman School of Medicine dell’Università della Pennsylvania e il Scheie Eye Institute di Penn, e Katherine A. High, MD, che ha diretto il CCMT e ora è Presidente di Spark e capo della ricerca e sviluppo. Albert M. Maguire, MD, Professore di Oftalmologia presso la Perelman School of Medicine e medico curante presso il CHOP, è stato il principale ricercatore degli studi clinici che hanno portato all’approvazione della FDA.

L’approvazione è il culmine di oltre 25 anni di studi sulla cecità congenita da parte della coppia di sposi Bennett e Maguire a Penn e CHOP, a partire da un lavoro pionieristico su topi e cani.

I primi studi clinici di Fase 1/2 condotti da Penn / CHOP sono iniziati alla fine del 2007, con un totale di 12 pazienti di età compresa tra 8 e 46 anni, la maggior parte dei quali ha avuto miglioramenti della vista entro poche settimane dal ricevimento della terapia. La metà dei pazienti è migliorata abbastanza da non essere più classificata come legalmente cieca. Quelle prove cliniche iniziali hanno riunito pazienti e scienziati della Penn e della Seconda Università di Napoli in Italia e dell’Ospedale Universitario di Gand in Belgio. I primi tre pazienti che hanno ricevuto la terapia nel 2007 sono ormai tutti sui 20 e 30 anni e continuano a godere della loro visione migliorata.

I risultati presentati nel 2015 da uno studio chiave di fase III su 29 pazienti di età compresa tra 4 e 44 anni, alcuni dei quali sono stati trattati all’Università dello Iowa, hanno mostrato che la terapia ha migliorato significativamente la loro capacità di navigare su un percorso ad ostacoli progettato per imitare le attività quotidiane in condizioni di scarsa illuminazione .” La terapia ha notevolmente ripristinato la capacità della maggior parte dei pazienti di vedere, ha aumentato la sensibilità alla luce e migliorato la visione laterale”, hanno riferito i ricercatori.

Negli studi, il profilo di sicurezza della terapia genica era coerente con la vitrectomia e le procedure di iniezione subretinale. Gli effetti collaterali includevano cataratta, alterazioni della pressione intraoculare, alterazioni della struttura maculare (assottigliamento maculare, increspatura maculare, foro maculare), infezione intraoculare in un paziente e riduzione dell’acuità visiva in un altro paziente.

Ad oggi, un totale di 41 pazienti sono stati trattati con la terapia presso CHOP e Iowa.

Molti di loro ora leggono la lavagna, fanno la spesa, fanno i test di patente, hanno più opportunità di lavoro e riconoscono i volti delle persone, tra le altre attività che prima sembravano impossibili. “È stato fantastico vederli crescere”, ha detto Bennett. “È come se fossero una parte estesa della nostra famiglia.” Bennett e Maguire hanno anche adottato due cani, Mercurio e Venere, che facevano parte delle prime prove del nuovo approccio.

“L’approvazione dell’approccio della terapia genica per la LCA apre le porte allo sviluppo di terapie che mirano ad altre mutazioni alla base della cecità ereditaria e delle malattie della retina e sottolinea l’importanza dei test genetici in modo che le persone che vivono con malattie ereditarie possano potenzialmente beneficiare dei trattamenti genici “, ha detto Maguire.

Uno studio clinico di terapia genica che fornisce un gene corretto in pazienti con degenerazione maculare umida, ad esempio, è già in corso in centri tra cui lo Scheie Eye Institute. Oggi, i pazienti con questo disturbo devono ricevere iniezioni di una proteina tanto necessaria una volta al mese. L’uso della terapia genica potrebbe ridurre il trattamento a una sola iniezione. Tipi simili di terapia possono anche aiutare a trattare altre malattie, come ad esempio i problemi legati all’udito e la distrofia muscolare.

Ulteriori collaboratori alla ricerca includono Jeannette Bennicelli, J. Fraser Wright, Shangzhen Zhou, Jennifer Wellman, Federico Mingozzi, Manzar Ashtari, Junwei Sun, Kathleen Marshall, Nadine Dejneka, Vibha Anand, Arkady Lyubarsky, Valder Arruda, Ken Shindler, Dan Chung, Sarah McCague, Dominique Cross, Julie DiStefano-Pappas, T. Michael Redmond, Kristina Narfstrom, Defne Amado, Julia Haller, Alberto Auricchio, Enrico Surace, Tim Hopkins, Tonia Rex, Eric Pierce, Michael Ward, Ali Zaidi, Jason Ruggiero, Dina Gewaily, Edwin Stone, Francesca Simonelli, Bart LeRoy e Stephen Russell.

Fonte, Penn Medicine

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