Studio di fase 1 mostra un’incoraggiante attività anti-cancro di Sotorasib

Immagine: Public Domain.

“Uno studio clinico di fase 1 in pazienti con tumori solidi avanzati pesantemente pretrattati, mostra un’attività anti-cancro incoraggiante di Sotorasib (AMG 510), specialmente nei tumori del polmone e del colon-retto”, riporta un nuovo studio condotto da City of Hope e altri rinomati centri oncologici.

Lo studio clinico multisito ha incluso 129 pazienti con cancro metastatico che avevano ricevuto una media di tre terapie precedenti. Questi pazienti avevano tutti il ​​gene KRAS G12C mutato, che aumenta le possibilità che a un individuo venga diagnosticato un cancro aggressivo resistente al trattamento.

“Abbiamo finalmente dimostrato che il target e l’inibizione RAS è fattibile. Ci auguriamo che questo sia il primo passo tra i tanti per trattare efficacemente i tumori mutanti RAS, uno dei più comuni fattori di cancro”, ha detto Marwan Fakih, MD, medico oncologo al City of Hope e co-autore principale dello studio pubblicato oggi nel New England Journal of Medicine.

Il gene KRAS, scoperto quasi 40 anni fa, è noto come oncogene. Quando mutato, KRAS potrebbe attivare un percorso che trasforma le cellule normali in cancerose. Questo gene appartiene alla famiglia del gene RAS, che è responsabile di oltre il 30% di tutti i tumori umani, secondo il National Cancer Institute.

“Le mutazioni di KRAS sono state collegate a peggiori esiti del trattamento in una varietà di tumori, compresi i tumori del polmone e del colon-retto. Questo studio proof-of-concept ha, in alcuni casi, dimostrato una sopravvivenza mediana libera da progressione che è due volte più lunga di quella che incontriamo oggi nei pazienti “,  dice Marwan Fakih, MD, medico ancologo, City of Hope.

Lo scopo dello studio clinico era di testare la sicurezza di varie dosi di Sotorasib (180 mg, 360 mg, 720 mg e 960 mg), che sono state assunte per via orale una volta al giorno. I pazienti avevano carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico refrattario (59 partecipanti), cancro del colon-retto (42 partecipanti) e altri tipi di tumore (28 partecipanti). La loro età media era di 62 anni e il follow-up mediano era di 12 mesi.

Sotorasib è una piccola molecola che inibisce KRAS G12C tappando una tasca specifica (P2), inibendo la capacità di questa proteina KRAS mutata di guidare la crescita e la diffusione del tumore.

Gli studi attuali mostrano che il farmaco, sebbene in grado di colpire molti tumori, sembra essere più potente nel carcinoma polmonare non a piccole cellule, dove esistono mutazioni KRAS G12C in circa il 13% dei pazienti.

L’inibitore KRAS G12C Sotorasib ha prodotto benefici clinici duraturi con effetti collaterali per lo più minori che hanno colpito il tratto gastrointestinale e includevano diarrea (30%), affaticamento (23%) e nausea (21%).

Sebbene i pazienti dello studio presentassero tumori ostinati resistenti ai trattamenti standard, quelli con carcinoma polmonare non a piccole cellule hanno avuto un tasso di risposta del 32% con la maggioranza (88%) che ha ottenuto il controllo della malattia per almeno alcuni mesi. La loro sopravvivenza mediana libera da progressione è stata di 6,3 mesi.

Questo è un grande miglioramento considerando che le precedenti linee di trattamento nel carcinoma polmonare non a piccole cellule sono tipicamente associate a tassi di risposta solo del 9-18% e una sopravvivenza mediana libera da progressione di circa tre mesi.

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“Il gruppo che ha visto un notevole beneficio dal trattamento sono stati i pazienti con carcinoma colorettale metastatico refrattario – un tasso di risposta di circa il 7%, un tasso di controllo della malattia del 74% e una maggiore riduzione del tumore nel 7% del gruppo”, ha detto Fakih.

La sopravvivenza mediana libera da progressione è stata di quattro mesi. In linee di trattamento comparabili, i tassi di risposta sono raramente riscontrati e la sopravvivenza mediana libera da progressione è di circa due mesi.

“I benefici di Sotorasib sembrano essere abbastanza durevoli con almeno la metà dei pazienti con cancro colorettale metastatico che ancora sperimentano il controllo della malattia quattro mesi dopo l’inizio del trattamento”, ha detto Fakih. “Se si considera la prognosi infausta per il contesto metastatico e la mancanza di trattamenti efficaci per questa popolazione, il controllo della progressione del tumore per alcuni mesi aggiuntivi con una terapia orale è un risultato significativo”.

Il trattamento è stato interrotto in 107 pazienti (83%), principalmente a causa della progressione della malattia. Cinquantaquattro pazienti erano morti, un risultato ragionevole data la prognosi e lo stadio avanzato della malattia.

Fakih, Direttore del Gastrointestinal Cancer Program presso City of Hope, è coinvolto in due studi clinici su Sotorasib (AMG 510) con un totale di sei bracci di trattamento per valutare l’uso di Sotorasib come monoterapia o trattamento combinato in pazienti con cancro del polmone non a piccole cellule, cancro colorettale e altri tumori solidi.

“L’incoerenza nella risposta tra il cancro del polmone non a piccole cellule e il cancro del colon-retto suggerisce che l’inibizione del KRAS G12C non è sufficiente per il cancro del colon-retto e che devono essere disattivati ​​ulteriori percorsi che causano il cancro”, ha detto Fakih. “La combinazione di Sotorasib con altre terapie che bloccano il recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR), una proteina la cui sovraespressione è stata collegata a molti tumori, è un percorso promettente in corso di studio”, ha aggiunto.