Studiare le catepsine, gli enzimi cannibali, per combattere cancro e altre malattie

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Immagine, le catepsine degradano collagene ed elastina nel laboratorio della Georgia Tech di Manu Platt. Credit: Georgia Tech / Allison Carter

Alcuni enzimi implicati nel cancro e in altre malattie, le catepsine, si annullano a vicenda ossia si cannibalizzano. Un nuovo studio fa luce su questi enzimi nella speranza di poter sfruttare i meccanismi che utilizzano per combattere le malattie.

Le catepsine sono enzimi che normalmente eliminano le proteine ​​non necessarie nelle nostre cellule. Ma in scenari malsani, le catepsine possono promuovere malattie come il cancro, l’aterosclerosi e malattie a cellule falciformi o malattie emolitiche croniche. Molti farmaci sperimentali che le inibiscono, sebbene efficaci, hanno fallito a causa di effetti collaterali che non stati compresi, quindi i ricercatori del Georgia Institute of Technology hanno abbandonato l’attenzione comune sulle singole catepsine per modellare tre catepsine chiave come sistema. I ricercatori hanno scoperto che le catepsine, indicate dalle lettere K, L e S, non solo degradano le strutture extracellulari – proteine ​​al di fuori delle cellule che supportano le cellule – ma si cannibalizzano, distraggono e si disattivano a vicenda. Le catepsine sono proteasi, enzimi che degradano le proteine ​​e poiché le catepsine sono esse stesse proteine, possono anche degradarsi a vicenda.

” Prendi ad esempio le catepsine K e vedi che si auto-digeriscono. L’interrogativo è: ” Perché? “. Forse perchè sono solo più vicine?”, ha detto il ricercatore principale dello studio Manu Platt, Professore associato del dipartimento di ingegneria biomedica di Wallace H. Coulter presso la Georgia Tech e la Emory University.

Nella malattia, le catepsine sembrano tormentarsi a vicenda. Di conseguenza, all’inizio, quando i ricercatori della Georgia Tech hanno cercato di influenzare una singola catepsina nel gruppo, i risultati sono stati sconcertanti e i ricercatori hanno ritenuto che avrebbero potuto essere rilevanti per i misteriosi fallimenti dei farmaci. Attraverso esperimenti di laboratorio e calcoli matematici, sono arrivati ​​a un modello computazionale che ha mostrato come le singole influenze si propagano nel sistema. Hanno pubblicato il modello come uno strumento online che altri ricercatori possono utilizzare per analizzare le tre catepsine in contesti di gruppo, i loro livelli di target disponibili e gli inibitori chimici. Lo strumento mette a confronto l‘autodigestione con l’efficacia delle catepsine.

I ricercatori hanno pubblicato i loro risultati sulla rivista Proceedings of National Academy of Sciences il 20 gennaio 2020.

La ricerca, che ha adottato un approccio di biologia dei sistemi, è stata finanziata dalla National Science Foundation e dal National Institutes of Health

Che cosa non funziona nelle catepsine?

Le tre catepsine utilizzate in questo studio sono meglio note per la loro attività negli organelli cellulari chiamati lisosomi in condizioni sane, dove lavorano come trucioli molecolari per ridurre le proteine ​​in amminoacidi. “Svolgono anche funzioni in specifici tipi di cellule, come la catepsina S, aiutando il sistema immunitario a riconoscere cosa attaccare e cosa no”, ha detto Platt. I problemi si verificano quando le catepsine vengono sovraespresse e finiscono nei posti sbagliati. Sono pazzesche, potenti e degradano le proteine ​​strutturali come elastina e collagene che compongono arterie, tendini, endometrio e molte strutture tissutali”.

“In ambienti sani, la catepsina K rompe il vecchio osso per riciclare il calcio. Ma quando arriva il cancro al seno, quelle cellule cancerose fanno sì che la catepsina K distrugga il collagene attorno al tumore. E ciò consente alle cellule di fuggire e metastatizzare fino all’osso“, ha detto Platt .

In che modo questa ricerca è rilevante per lo sviluppo di farmaci?

Le catepsine sono coinvolte in malattie come tendinopatia, endometriosi, aterosclerosi, cancro e anemia falciforme”, ha detto Platt. “Molti farmaci inibitori delle catepsine che hanno fallito negli studi clinici perchè hanno causato grandi effetti collaterali e alcuni di questi farmaci inibitori della catepsina non hanno nemmeno reagito in modo incrociato con altre catepsine che non stavano prendendo di mira – il che di solito è una buona cosa – quindi il la causa degli effetti collaterali era un mistero “, ha detto Platt. “Modellando un sistema di catepsine, pensiamo avere un buon inizio per scoprire quel mistero”.

“Se non sappiamo come funzionano queste catepsine l’una contro l’altra in sistemi complessi, simili a quelli che esistono nei nostri corpi, faremo fatica a sviluppare farmaci  per inibirlie”.
Lo studio offre nuove idee per lo sviluppo di farmaci.

Cosa possono aspettarsi altri ricercatori dal modello online?

“Possono organizzare i propri esperimenti e fare previsioni, testare gli inibitori nei diversi punti di forza in questo sistema”, ha detto Platt. “Possono porsi domande a cui non possiamo ancora rispondere sperimentalmente, quindi testare le previsioni del modello in laboratorio”. Il modello elabora vari input in base ai cambiamenti nei livelli di catepsine e nei risultati del degrado e indica se sono state disattivate ​​o demolite.
Fonte, EurekAlert