Squilibrio del proteoma da aneuploidia collegato alla disfunzione mitocondriale

Proteoma-Immagine credit Medicalnews.

È noto da diversi anni che un numero anomalo di cromosomi porta a squilibri proteici nelle cellule colpite. I ricercatori della RPTU hanno ora studiato gli effetti dettagliati di tali squilibri. Sorprendentemente, hanno scoperto che alterazioni sbilanciate del proteoma compromettono la funzione mitocondriale. Questo, a sua volta, potrebbe essere rilevante per il trattamento farmacologico del cancro. I risultati sono pubblicati sulla rivista Nature Communications.

Ogni cellula umana sana contiene 23 coppie di cromosomi, che devono essere duplicati e distribuiti equamente tra due cellule figlie durante un processo noto come divisione cellulare. Tuttavia, se qualcosa va storto, una cellula figlia riceve un cromosoma in più, mentre l’altra ne perde uno. Questa condizione di squilibrio nel numero dei cromosomi è chiamata aneuploidia ed è particolarmente comune nelle cellule tumorali e nelle cellule dei pazienti con sindrome di Down.

“Anche un singolo cromosoma in più causa molti problemi alla cellula. Tra questi, la produzione di proteine ​​non necessarie dai cromosomi in eccesso, che interrompono il meccanismo cellulare di mantenimento di un sano equilibrio proteico. Tuttavia, non è ancora chiaro come tutto ciò si manifesti a livello molecolare”, dice la Professoressa Zuzana Storchová, Dipartimento di Genetica Molecolare presso RPTU.

In un recente studio, i ricercatori guidati dalla Prof.ssa Dr.ssa Zuzana Storchová, responsabile del Dipartimento di Genetica Molecolare e dal Dr. Saforo Amponsah, hanno decifrato più dettagliatamente i processi associati nelle linee cellulari. Linee cellulari derivate dalla linea cellulare di cancro del colon-retto quasi diploide HCT116 sono state modificate in laboratorio per avere una o due copie aggiuntive di cromosomi. I ricercatori sono stati in grado di dimostrare che le cellule con cromosomi aggiuntivi accumulano nel loro citoplasma strutture prive di membrana chiamate aggregati proteici. Questi aggregati proteici contengono principalmente una proteina chiamata sequestosoma 1 (SQSTM1, noto anche come p62), un recettore noto che è già stato identificato nel riciclo di proteine ​​e organelli cellulari danneggiati. “Abbiamo osservato che la concentrazione di questa proteina era maggiore nelle cellule con cromosomi extra e che la quantità aumentava con la dimensione del cromosoma extra“, afferma il Principe Saforo Amponsah.

I ricercatori hanno anche scoperto che le cellule con cromosomi in più presentano una struttura e una funzione mitocondriale alterate. Il motivo: le proteine ​​precursori mitocondriali sono sequestrate in aggregati p62-positivi, cioè “confiscate” da loro, per così dire, il che a sua volta ne compromette il passaggio nei mitocondri. “Poiché i cromosomi in più sono comuni nel cancro, nelle sindromi da trisomia e in varie altre condizioni patologiche come l’invecchiamento, le nostre linee cellulari rappresentano un sistema modello fisiologicamente rilevante per studiare gli effetti dello squilibrio del proteoma nelle cellule umane”, afferma Zuzana Storchová, descrivendo le caratteristiche uniche della loro ricerca. “La nostra ricerca rivela un legame precedentemente sconosciuto tra anomalie genomiche, stress proteotossico e omeostasi mitocondriale“.

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La conclusione: sebbene le cellule tumorali presentino anomalie cromosomiche e squilibri del proteoma, sono curiosamente in grado di tollerare lo stress proteotossico, spesso dannoso per le cellule sane. “I nostri risultati suggeriscono ora che le cellule tumorali possano alterare il loro metabolismo mitocondriale per raggiungere questo obiettivo“, afferma il Saforo Amponsah. Questa caratteristica potrebbe contribuire ad aumentare la resistenza ai farmaci nei tumori aneuploidi. Saforo Amponsah ha aggiunto: “A lungo termine, speriamo che la nostra ricerca possa fare luce su questo aspetto e contribuire a nuove strategie terapeutiche per migliorare la salute dei pazienti oncologici”.

Fonte:Rheinland-Pfälzische Technische Universität Kaiserslautern-Landau