Special Report: le simulazioni che guidano la risposta del mondo a COVID-19

Immagine: il personale di uno stabilimento di produzione automobilistica a Wuhan, in Cina, osserva le misure di allontanamento sociale durante la pausa pranzo. Credito: AFP / Getty.

Quando Neil Ferguson visitò il cuore del governo britannico in Downing Street a Londra, fu molto più vicino alla pandemia di COVID-19 di quanto pensasse. Ferguson, un epidemiologo matematico presso l’Imperial College di Londra, ha informato i funzionari a metà marzo sugli ultimi risultati dei modelli di computer del suo team, che simulavano la rapida diffusione del coronavirus SARS-CoV-2 attraverso la popolazione del Regno Unito. Meno di 36 ore dopo, ha annunciato su Twitter di avere la febbre e la tosse. Seguì un test che risultò positivo. Lo scienziato per la localizzazione delle malattie era diventato un punto di riferimento nel suo progetto.

Ferguson è uno dei volti di più alto profilo nello sforzo di utilizzare modelli matematici che prevedono la diffusione del virus e che mostrano come le azioni del governo potrebbero alterare il corso dell’epidemia. “Sono stati alcuni mesi estremamente intensi ed estenuanti”, afferma Ferguson, che ha continuato a lavorare durante i suoi sintomi relativamente lievi di COVID-19. “Non ho davvero avuto un giorno libero da metà gennaio”, dice.

Quando i dati aggiornati nel modello della squadra dell’Imperial indicavano che il servizio sanitario del Regno Unito sarebbe presto stato travolto da gravi casi di COVID-19 e avrebbe potuto affrontare più di 500.000 morti se il Governo non avesse intrapreso alcuna azione, il Primo Ministro Boris Johnson ha annunciato quasi immediatamente nuovi stringenti restrizioni sui movimenti delle persone. Lo stesso modello suggeriva che, senza alcuna azione, gli Stati Uniti avrebbero potuto affrontare 2,2 milioni di morti; il modello è stato condiviso con la Casa Bianca e sono seguiti rapidamente nuovi orientamenti sul distanziamento sociale (vedi “Shock di simulazione”).

Simulation shock: A model predicts the number of deaths per day in the United Kingdom and United States due to COVID-19.

I Governi di tutto il mondo si affidano a proiezioni matematiche per guidare le decisioni in questa pandemia. “Le simulazioni al computer rappresentano solo una parte delle analisi dei dati eseguite dai team di modellisti durante la crisi”, osserva Ferguson, “ma sono una parte sempre più importante del processo decisionale”. Ma, come avvertono lui e altri modellisti, molte informazioni su come si diffonde SARS-CoV-2 sono ancora sconosciute e devono essere stimate o presunte – e ciò limita la precisione delle previsioni. Una versione precedente del modello dell’Imperial, ad esempio, stimava che SARS-CoV-2 sarebbe stato grave quanto l’influenza nel rendere necessario il ricovero in ospedale di coloro che erano infetti. Ciò si è rivelato errato.
Le vere prestazioni delle simulazioni in questa pandemia potrebbero diventare chiare solo tra mesi o anni. Ma per comprendere il valore dei modelli COVID-19, è fondamentale sapere come sono realizzati e le ipotesi su cui sono costruite le simulazioni. “Stiamo creando rappresentazioni semplificate della realtà. I modelli non sono sfere di cristallo “, afferma Ferguson.
Modelli di coronavirus: le basi
Molti dei modelli che simulano la diffusione delle malattie sono unici per i singoli gruppi accademici che li sviluppano da anni. Ma i principi matematici sono simili. Si basano sul tentativo di capire come le persone si muovono tra tre stati principali e quanto velocemente: gli individui sono sensibili al virus; sono stati infettati (I); e poi recuperano (R) o muoiono. Si presume che il gruppo R sia immune al virus, quindi non può più trasmettere l’infezione. Anche le persone con immunità naturale apparterrebbero a questo gruppo.
I modelli SIR più semplici fanno ipotesi di base, come ad esempio che tutti hanno le stesse possibilità di catturare il virus da una persona infetta perché la popolazione è perfettamente e uniformemente mista e che le persone con la malattia sono tutte ugualmente infettive fino alla morte o al recupero. Modelli più avanzati, rendono necessarie le previsioni quantitative durante una pandemia emergente, suddividono le persone in gruppi più piccoli – per età, sesso, stato di salute, occupazione, numero di contatti e così via – per stabilire chi incontra chi, quando e in quali luoghi (vedi “Misurare il social mixing”).
Measuring social mixing: Modelled average social contacts per day in China in the absence of virus-containment measures.
Utilizzando informazioni dettagliate sulla dimensione e la densità della popolazione, quanti sono anziani, i collegamenti di trasporto, le dimensioni dei social network e le prestazioni sanitarie, i modellisti costruiscono una copia virtuale di una città, regione o un intero paese usando equazioni differenziali per governare i movimenti e interazioni di gruppi di popolazione nello spazio e nel tempo. Quindi seminano questo mondo con un’infezione e guardano come si svolgono le cose. Ma ciò, a sua volta, richiede informazioni che possono essere stimate vagamente solo all’inizio di un’epidemia, come la percentuale di persone infette che muoiono e il numero di riproduzione di base (R0)il numero di persone, in media, a cui una persona infetta passerà il virus. I modellisti dell’Imperial, per esempio, hanno stimato nel loro rapporto del 16 marzo che lo 0,9% delle persone infette da COVID-19 sarebbe morto (un dato adeguato ai dati demografici specifici del Regno Unito); che R0 era compreso tra 2 e 2,6; e che SARS-CoV-2 impiega 5,1 giorni per incubare in una persona infetta. Hanno anche ipotizzato che le persone che non mostrano sintomi possano comunque diffondere il virus 4.6 giorni dopo l’infezione; che altri possono diffondere il virus da 12 ore prima che sviluppino segni di malattia; e che quest’ultimo gruppo è il 50% più contagioso del primo. Queste cifre dipendevano da altri tipi di modelli: stime approssimative degli epidemiologi che hanno cercato di mettere insieme le proprietà di base del virus da informazioni incomplete in diversi paesi durante le prime fasi della pandemia. Alcuni parametri, nel frattempo, devono essere interamente assunti. Il team dell’Imperial ha dovuto ipotizzare, ad esempio, che non vi sia alcuna immunità naturale a COVID-19 – quindi l’intera popolazione inizia nel gruppo sensibile – e che le persone che si riprendono da COVID-19 sono immuni alla reinfezione a breve termine. 
I modellisti simulano anche le attività delle persone in diversi modi. Nei modelli “basati sull’equazione”, gli individui sono ordinati in gruppi di popolazione. Ma poiché i gruppi sono suddivisi in sottoinsiemi sociali più piccoli e più rappresentativi per riflettere meglio la realtà, i modelli diventano sempre più complicati. Un approccio alternativo consiste nell’utilizzare un metodo “basato sull’agente” in cui ogni individuo si muove e agisce secondo le proprie regole specifiche, piuttosto come i personaggi simulati della serie di videogiochi The Sims. “Hai un paio di righe di codice e queste guidano il modo in cui agiscono i tuoi agenti, come vanno le loro giornate”, afferma Elizabeth Hunter, che lavora su modelli di trasmissione delle malattie alla Technological University di Dublino.
I modelli basati su agenti costruiscono gli stessi tipi di mondo virtuale di quelli basati su equazioni, ma ogni persona può comportarsi diversamente in un determinato giorno o in una situazione identica.Questi modelli molto specifici sono estremamente affamati di dati”, afferma Kathleen O’Reilly, epidemiologa della London School of Hygiene and Tropical Medicine (LSHTM). “È necessario raccogliere informazioni sulle famiglie, su come le persone viaggiano al lavoro e cosa fanno durante il fine settimana“. Ad esempio, i ricercatori dell’LSHTM, dell’University College di Londra e dell’Università di Cambridge, nel Regno Unito, hanno raccolto dati sui contatti sociali da oltre 36.000 volontari in un progetto di scienza dei cittadini condotto dalla BBC, l’emittente nazionale britannica. Alcuni modellisti che hanno aiutato il governo britannico hanno utilizzato questo set di dati, riportato in una prestampa di febbraio.
Quale modello scegliere?
In questa pandemia il team dell’Imperial ha usato modelli basati sia su agenti sia su equazioni. Le simulazioni del 16 marzo condotte dal team per informare la risposta COVID-19 del governo britannico hanno utilizzato un modello basato su agenti costruito nel 2005 per vedere cosa sarebbe successo in Tailandia se l’influenza aviaria H5N1 si fosse trasformata in una versione che avrebbe potuto diffondersi facilmente tra le persone. (Nel 2006, lo stesso modello è stato utilizzato per studiare come il Regno Unito e gli Stati Uniti avrebbero potuto mitigare l’impatto di una pandemia di influenza letale). Ferguson ha dichiarato a Nature nel 2005 che la raccolta di dati dettagliati sulla popolazione thailandese era più difficile della stesura del codice di programmazione per il modello. “Quel codice non è stato rilasciato quando le proiezioni del suo team sulla pandemia di coronavirus sono state rese pubbliche, ma il team sta lavorando con Microsoft per riordinare il codice e renderlo disponibile”, afferma Ferguson.
Il 26 marzo, Ferguson e il suo team hanno rilasciato proiezioni globali sull’impatto di COVID-19 che utilizzano l’approccio basato sull’equazione più semplice. Divide le persone in quattro gruppi: S, E, I e R, dove “E” si riferisce a coloro che sono stati esposti, ma che non sono ancora infettivi. “Danno numeri generali sostanzialmente simili”, dice l’epidemiologo Azra Ghani, che è anche nel gruppo dell’Imperial. Ad esempio, le proiezioni globali suggeriscono che, se gli Stati Uniti non avessero intrapreso alcuna azione contro il virus, avrebbero visto 2,18 milioni di morti. In confronto, la precedente simulazione basata su agenti, eseguita utilizzando le stesse ipotesi sul tasso di mortalità e sul numero di riproduzione, stimava 2,2 milioni di decessi negli Stati Uniti.
“I diversi tipi di modello hanno i loro punti di forza e di debolezza”, afferma Vittoria Colizza, modellatrice dell’Istituto di epidemiologia e sanità pubblica di Pierre Louis a Parigi, che sta fornendo consulenza al governo francese durante l’attuale emergenza. “Dipende dalla domanda che vuoi porre”, dice. Una differenza sta nel numero di persone che i modellisti si aspettano che possano agire allo stesso modo. Essere in grado di raggruppare un gruppo in un compartimento all’interno di un modello basato su equazioni rende le cose più semplici – e più veloci – perché il modello non ha bisogno di essere eseguito al livello ad alta risoluzione di trattare tutti come un individuo. Quando Colizza e il suo team volevano testare gli effetti sui tassi di infezione di convincenti parti della popolazione francese che lavorava da casa, ad esempio, usava un modello basato sull’equazione. “Non abbiamo avuto bisogno di tenere traccia di ogni individuo separatamente e vedere se trascorrevano un po’ di tempo al lavoro o un po’ a scuola”, dice.
Sebbene le proiezioni potrebbero non differire selvaggiamente in base all’approccio scelto, è naturale chiedersi quanto siano affidabili le simulazioni. Sfortunatamente, durante una pandemia è difficile ottenere dati, ad esempio sui tassi di infezione, rispetto ai quali giudicare le proiezioni di un modello. “È possibile proiettare in avanti e quindi confrontare con ciò che si ottiene. Ma il problema è che i nostri sistemi di sorveglianza sono piuttosto spazzatura”, afferma John Edmunds, che è un modellista della LSHTM. “Il numero totale di casi segnalati, è esatto? No. Accurato ovunque? No”. “Le previsioni fatte durante un’epidemia sono raramente investigate durante o dopo l’evento per la loro accuratezza e solo recentemente le previsioni hanno iniziato a rendere disponibili risultati, codice, modelli e dati per l’analisi retrospettiva”, ha osservato Edmunds e il suo team l’anno scorso in un documento6 che ha valutato le prestazioni delle previsioni fatte durante un focolaio di Ebola 2014-15 in Sierra Leone. I ricercatori hanno scoperto che era possibile prevedere in modo affidabile il decorso dell’epidemia con una o due settimane di anticipo, ma non più, a causa dell’incertezza intrinseca e della mancanza di conoscenza dell’epidemia.  Per ridurre al minimo l’impatto di dati incompleti e ipotesi errate, i modellisti eseguono in genere centinaia di cicli separati, con i parametri di input leggermente modificati ogni volta. “Questa “analisi di sensibilità” cerca di impedire che le uscite del modello oscillino selvaggiamente quando cambia un singolo input. E per evitare di fare troppo affidamento su un modello”, afferma Ferguson, “il governo del Regno Unito ha ricevuto consigli da un numero di gruppi di modellisti, compresi i team dell’Imperial e dell’LSHTM (si veda, ad esempio, il riferimento 7). Tutti abbiamo raggiunto conclusioni simili”, afferma.
Aggiornamento della simulazione
I resoconti dei media hanno suggerito che un aggiornamento del modello della squadra dell’ Imperiale ai primi di marzo è stato un fattore determinante per spingere il governo del Regno Unito a cambiare la sua politica sulla pandemia. I ricercatori hanno inizialmente stimato che il 15% dei casi ospedalieri avrebbe dovuto essere curato in un’unità di terapia intensiva (ICU), ma poi hanno aggiornato il dato al 30%, una cifra utilizzata nella prima versione pubblica del loro lavoro il 16 marzo. Quel modello mostrava che il servizio sanitario del Regno Unito, con poco più di 4.000 letti in terapia intensiva, sarebbe stato sopraffatto. Funzionari del governo avevano precedentemente elaborato una teoria per consentire alla malattia di diffondersi proteggendo al contempo la più antica della società, poiché un gran numero di persone infette si sarebbe ripreso e avrebbe fornito l’immunità al resto. Ma hanno cambiato rotta nel vedere le nuove figure, ordinando misure di distanziamento sociale. I critici hanno quindi chiesto perché il distanziamento sociale non era stato discusso in precedenza, perché non erano stati condotti test diffusi e perché i modellatori avevano persino scelto la cifra del 15%, dato che un documento di gennaio mostrava che oltre il 30% di un piccolo gruppo di persone con COVID-19 in Cina aveva bisogno di cure in terapia intensiva.
Ferguson afferma che il significato dell’aggiornamento del modello potrebbe essere stato esagerato. “Ancor prima”, dice, “i modelli avevano già indicato che COVID-19, se lasciato completamente non mitigato, avrebbe potuto uccidere nell’ordine di mezzo milione di cittadini del Regno Unito nel corso del prossimo anno e che le ICU sarebbero state estese oltre le loro capacità”. I team consultivi avevano discusso della repressione della pandemia dal distanziamento sociale, ma i funzionari erano preoccupati che ciò avrebbe portato a un secondo maggiore scoppio solo nel corso dell’anno.
Per quanto riguarda i dati cinesi sulle ICU, i clinici li avevano esaminati, ma avevano notato che solo la metà dei casi sembrava aver bisogno di ventilatori meccanici invasivi; gli altri avevano ricevuto ossigeno in pressione. Sulla base di questo e della loro esperienza con la polmonite virale, i medici avevano consigliato ai modellisti che il 15% era un presupposto migliore.
L’aggiornamento chiave è arrivato la settimana prima che Ferguson informasse i funzionari governativi di Downing Street. La comprensione di come i servizi sanitari sarebbero stati sopraffatti e l’esperienza dell’Italia, ha portato a un “improvviso focus delle menti”: i funzionari del governo si sono rapidamente orientati verso misure di distanziamento sociale (vedi “I blocchi bloccano le infezioni”).
Lockdowns keep infections at bay: A model shows that UK interventions reduced the virus's effective reproduction.Test necessari
Man mano che i ricercatori scoprono di più sul virus, stanno aggiornando molte altre variabili chiave. Nel rapporto del 26 marzo sull’impatto globale di COVID-19, il team dell’Imperial ha rivisto la sua stima del 16 marzo di R0 verso l’alto tra 2,4 e 3,3; in un rapporto del 30 marzo sulla diffusione del virus in 11 paesi europei, i ricercatori lo hanno inserito da 3 a 4.7. Ma alcune informazioni cruciali rimangono nascoste ai modellisti. “Un test affidabile per vedere chi è stato infettato senza mostrare sintomi – e quindi potrebbe essere spostato nel gruppo recuperato – sarebbe un punto di svolta per i modellatori e potrebbe alterare in modo significativo il percorso previsto della pandemia”, afferma Edmunds. Per sottolineare la necessità di tale test, un team dell’Università di Oxford, nel Regno Unito, guidato dall’epidemiologo teorico Sunetra Gupta, ha suggerito che il modello di decessi registrati nel Regno Unito potrebbe adattarsi a una serie di modelli SIR, incluso uno che ipotizza milioni di persone sono già state infettate, ma non hanno mostrato alcun sintomo. Solo i test che rivelano tali infezioni passate possono mostrare ciò che sta accadendo nella realtà.
A second wave: Modelled number of critical-care beds occupied in the United States as a result of virus-containment measures.
Fonte: Nature