Gli scienziati del Salk Institute hanno scoperto che le cellule immunitarie del sistema nervoso centrale identificano e uccidono specifiche cellule nervose nel midollo spinale di topi affetti da SLA in fase avanzata, aggravando la malattia. Questi risultati potrebbero contribuire a sviluppare nuovi approcci terapeutici per il cancro e le malattie autoimmuni.
Nella sclerosi laterale amiotrofica (SLA), le cellule nervose che controllano il movimento muoiono gradualmente, interrompendo la connessione tra il cervello e i muscoli. I ricercatori del Salk Institute hanno ora identificato un altro fattore che contribuisce a questo danno: le cellule immunitarie del sistema nervoso centrale, in grado di utilizzare un sistema di pulizia cellulare per individuare e distruggere i motoneuroni vivi nei topi affetti da SLA.
Queste cellule immunitarie, chiamate microglia, si affidano ai recettori TAM, una famiglia di proteine che aiuta l’organismo a riconoscere ed eliminare le cellule morenti. Il nuovo studio dimostra che nel midollo spinale dei topi affetti da SLA, questo sistema può invece indirizzare la microglia verso i motoneuroni ancora vitali.
Secondo il CDC, la SLA colpisce attualmente circa 35.000 americani, con ulteriori 5.000 diagnosi ogni anno. Il rischio aumenta con l’età, i trattamenti esistenti possono solo rallentare la progressione della malattia e non esiste una cura.
Lo studio è stato pubblicato su Nature Communications.
Le cellule immunitarie emergono come fattori scatenanti della SLA
La SLA distrugge progressivamente i motoneuroni, le cellule nervose che trasmettono i segnali dal cervello ai muscoli. Man mano che questi neuroni si deteriorano e scompaiono, i sintomi possono progredire da tremori e scarsa coordinazione fino alla perdita della capacità di camminare, parlare, mangiare e, infine, respirare.
Poiché i motoneuroni sono così centrali nella malattia, hanno a lungo dominato la ricerca sulla SLA. Ma gli scienziati hanno anche scoperto che le microglia, cellule immunitarie presenti specificamente nel cervello e nel midollo spinale, diventano altamente attive nelle persone affette da SLA. Ciò che rimaneva poco chiaro era quale fosse la funzione effettiva di queste cellule attivate.
Un indizio è arrivato dai recettori TAM, che possono essere utilizzati per identificare le microglia attive. L’autore senior Greg Lemke, PhD, illustre Professore emerito al Salk Institute, ha scoperto questa famiglia di proteine più di trent’anni fa. I recettori TAM costituiscono un importante collegamento tra il sistema immunitario e il resto del corpo, aiutando le cellule immunitarie a riconoscere il materiale che deve essere eliminato.
“Le cellule morenti emettono un segnale di ‘mangiami’ sulla loro superficie e il sistema TAM lo riconosce“, spiega Lemke, illustre Professore emerito al Salk Institute. “È un sistema essenziale che elimina quotidianamente miliardi e miliardi di cellule morte e morenti dal corpo. Ci siamo chiesti se le cellule della microglia stessero alterando questo sistema TAM per uccidere i neuroni vivi nei pazienti affetti da SLA“.
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I recettori TAM prendono di mira i neuroni viventi
Per verificare tale possibilità, i ricercatori si sono rivolti ai topi SOD1, il modello murino di SLA più utilizzato. Questi animali producono una forma mutante della proteina SOD1 che causa la SLA nell’uomo.
All’interno del midollo spinale di questi topi, i ricercatori hanno trovato prove del fatto che molti motoneuroni erano già stati consumati. Erano inoltre presenti livelli elevati di proteine TAM, in particolare Axl e Mer.
Un esame più approfondito ha rivelato un altro indizio importante. I motoneuroni mostravano fosfatidilserina, piccole molecole che fungono da segnali di “mangiami” normalmente associati alle cellule morenti, anche quando non avrebbero dovuto essere presenti. Questi segnali attivavano il sistema TAM, indirizzando la microglia verso i neuroni vivi.
La rimozione delle proteine TAM ha preservato i motoneuroni
La domanda successiva che sorge spontanea in laboratorio, spiega Lemke, è: “Cosa succede quando eliminiamo Axl e Mer?“. La rimozione di queste due proteine TAM ha prodotto un risultato inaspettato: i topi si ammalavano più rapidamente, ma sopravvivevano più a lungo. “È stato davvero strano da osservare”, continua Lemke. “Dato che il sistema TAM è così importante in tutto il corpo, ci si aspetterebbe che la sua rimozione avesse conseguenze devastanti“.
“Ma in qualche modo non è stato devastante”, afferma il primo autore Youtong Huang, PhD, ex ricercatore laureato nel laboratorio di Lemke. “Quando abbiamo analizzato quanti motoneuroni avevano i topi senza Axl e Mer, rispetto ai topi con Axl e Mer, abbiamo scoperto che la perdita delle proteine TAM significava preservare il controllo muscolare.”
La differenza era visibile anche all’interno del midollo spinale. Le cellule della microglia nei topi SOD1 contenevano un gran numero di neuroni danneggiati, ma questo accumulo diminuiva drasticamente quando il sistema TAM veniva disattivato.
“In sostanza, le microglia utilizzano il sistema TAM per fagocitare cellule non morte”, afferma Lemke. Questa è la prima volta che si dimostra che il sistema TAM prende di mira cellule viventi, una scoperta che probabilmente avrà ripercussioni in altre parti del corpo oltre al sistema nervoso centrale.
I risultati forniscono un nuovo meccanismo che potrebbe aiutare a spiegare perché l’attivazione microgliale è associata alla SLA e come queste cellule possano contribuire alla progressione e alla letalità della malattia.
Huang, tuttavia, mette in guardia dall’interpretare i risultati come una semplice argomentazione per eliminare del tutto l’attività dei macrofagi associati al tumore (TAM).
“È importante sottolineare che, sebbene questi risultati possano suggerire di iniziare a progettare terapie che rimuovano il sistema TAM, sono in gioco molte altre variabili e non riteniamo che questa sia l’opzione migliore“, afferma Huang. “Piuttosto, le terapie che prendono di mira il sistema TAM devono anche agire sui meccanismi alla base della SLA, o di altre malattie neurodegenerative come l’Alzheimer o il Parkinson, per essere veramente efficaci“.
La scoperta va oltre la SLA
I risultati ampliano inoltre le conoscenze dei ricercatori sulla biologia della microglia, dei neuroni e del sistema TAM, al di là della SLA. Altre malattie neurodegenerative condividono alcune delle stesse caratteristiche molecolari. L’aumento dei livelli di Axl, ad esempio, è un segno distintivo della malattia di Alzheimer.
La scoperta che i recettori TAM possono contribuire a distruggere le cellule viventi ha aperto anche un’altra possibilità: indirizzare deliberatamente il sistema contro le cellule che i ricercatori desiderano eliminare. Da allora, gruppi di ricerca in Giappone e Corea hanno sviluppato metodi per attivare le proteine TAM in modo da poter marcare cellule viventi selezionate e reclutare cellule immunitarie per fagocitarle.
“Il gruppo di ricerca di Jun Suzuki a Kyoto ha sviluppato una proteina basata sul TAM in grado di indurre la ‘fagocitosi’ di cellule B vive per alleviare l’autoimmunità nei topi affetti da lupus, e successivamente ha sviluppato un’altra proteina basata sul TAM che ha permesso la ‘fagocitosi’ di cellule tumorali vive e ha ridotto la crescita del tumore nei topi affetti da melanoma”, spiega Huang.
“Questo ha un enorme potenziale per la traslazione clinica”, afferma Lemke. “Anziché modificare geneticamente intere cellule per creare immunoterapie, un processo molto più complesso, lungo e invasivo, potremmo semplicemente progettare proteine basate sui TAM (membrane associate al tumore) in grado di colpire qualsiasi cellula desiderata. Sono davvero entusiasta di vedere dove ci porterà questa scoperta e come cambierà le opportunità offerte dall’immunoterapia“.
Riferimento: Nature Communications