La sindrome di Werner (WS), causata da mutazioni nel gene RecQ elicasi WERNER ( WRN ), è una classica malattia da invecchiamento accelerato che colpisce i pazienti con diverse disfunzioni metaboliche senza una cura. Mentre, come precedentemente riportato, la deplezione di NAD + causa l’accumulo di mitocondri danneggiati, con conseguente compromissione del metabolismo, le modalità con cui il NAD + mitocondriale si modifica nella WS e l’impatto sulle patologie WS erano sconosciute.
Un nuovo articolo di ricerca è stato pubblicato su Aging ( Aging-US ) il 2 aprile 2025, come copertina del Volume 17, Numero 4, dal titolo “La diminuzione del NAD+ mitocondriale nelle cellule carenti di WRN è correlata alla proliferazione disfunzionale”.
In questo studio, il team guidato dal primo autore Sofie Lautrup e dall’autore corrispondente Evandro F. Fang, dell’Università di Oslo e dell’Ospedale Universitario di Akershus in Norvegia, ha scoperto che le cellule di persone con sindrome di Werner (WS), una rara malattia genetica che causa l’invecchiamento precoce, presentano bassi livelli di una molecola chiamata NAD+ nei mitocondri. Questa molecola è essenziale per la produzione di energia, il metabolismo cellulare e il mantenimento della salute cellulare.
“Acronimo di Nicotinamide Adenina Dinucleotide, NAD+ è una molecola coinvolta nel metabolismo cellulare e nell’invecchiamento. All’aumentare dell’età, infatti, il suo livello diminuisce. Scoperto 90 anni fa, il NAD è un coenzima (chiamato coenzima1) che interviene nell’attività di più di 200 proteine enzimatiche che governano i processi biochimici che portano alla produzione di energia. Inoltre, NAD+ interviene in diverse funzioni cellulari: gioca un ruolo importante nella riparazione del DNA, nel funzionamento delle cellule immunitarie e nell’invecchiamento“.
I ricercatori hanno anche scoperto un potenziale modo per migliorare la funzionalità cellulare nei pazienti con WS, indicando nuove direzioni per il trattamento del declino legato all’età e di altri disturbi legati all’invecchiamento precoce.
La sindrome di Werner porta alla comparsa di segni di invecchiamento molto prima del normale, tra cui problemi come cataratta, perdita di capelli e aterosclerosi entro i 20-30 anni. Il team ha scoperto che quando il gene WRN è mancante o danneggiato, le cellule non riescono a mantenere livelli sani di NAD+ nei mitocondri. Di conseguenza, le cellule invecchiano più rapidamente e smettono di crescere correttamente. Quando i ricercatori hanno aumentato i livelli di NAD+ utilizzando la nicotinamide riboside (un composto della vitamina B3), le cellule staminali e le cellule cutanee colpite dei pazienti hanno mostrato un invecchiamento ridotto e un’attività mitocondriale migliorata.
“È interessante notare che solo un trattamento di 24 ore con 1 mM di nicotinamide riboside (NR), un precursore del NAD+, ha ripristinato molteplici percorsi nelle cellule WRN−/−, tra cui un’espressione aumentata dei geni che guidano i percorsi mitocondriali e correlati al metabolismo, nonché i percorsi correlati alla proliferazione“.
Lo studio ha anche scoperto che il gene WRN aiuta a regolare altri geni importanti che controllano il modo in cui il NAD+ viene prodotto nell’organismo. Senza WRN, questo sistema diventa sbilanciato, il che influenza il funzionamento, la crescita e la risposta delle cellule allo stress. Sebbene l’aggiunta di più NAD+ abbia contribuito ad avere un aspetto più sano in alcune cellule, non è riuscita a risolvere completamente i problemi di crescita in altri tipi di cellule coltivate in laboratorio. Ciò suggerisce che, sebbene l’integrazione di NAD+ sia benefica, non può sostituire completamente le funzioni essenziali del gene WRN.
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Spiegano gli autori:
“Dimostriamo che la perdita di WRN aumenta la senescenza nelle cellule staminali mesenchimali (MSC), probabilmente correlata alla disregolazione dei percorsi metabolici e di invecchiamento. In linea con questo, l’aumento di NAD + , tramite supplementazione con nicotinamide riboside, riduce la senescenza e migliora i profili metabolici mitocondriali nelle MSC con WRN knockout ( WRN −/− ) e nei fibroblasti primari derivati da pazienti con WS rispetto ai controlli. Inoltre, la carenza di WRN determina una riduzione del NAD + mitocondriale (misurata indirettamente tramite l’attività di PARP espressa a livello mitocondriale) e un’alterazione dell’espressione di enzimi chiave della via di recupero, tra cui NMNAT1 e NAMPT; l’analisi dei dati ChIP-seq svela un potenziale asse co-regolatorio tra WRN e NMNAT, probabilmente importante per la stabilità della cromatina e il metabolismo del DNA. Tuttavia, il ripristino del NAD+ mitocondriale o cellulare non è sufficiente a ripristinare la profilazione cellulare nelle cellule immortalizzate con l’abbattimento di WRN mediato da siRNA, evidenziando un ruolo indispensabile di WRN nella proliferazione anche in un ambiente ricco di NAD +. Sono necessari ulteriori studi su cellule e animali per approfondire la nostra comprensione dei meccanismi sottostanti, facilitando lo sviluppo di farmaci correlati”.
Questi risultati offrono nuove informazioni sui meccanismi biologici dell’invecchiamento e rafforzano il potenziale terapeutico del target del metabolismo del NAD+ nelle malattie genetiche e legate all’età. Studi futuri mireranno a comprendere meglio come la regolazione subcellulare del NAD+ interagisca con mutazioni come quelle osservate nella sindrome di Wolfram. Infine, questa ricerca supporta gli sforzi in corso per sviluppare trattamenti basati sul NAD+ che potrebbero rallentare l’invecchiamento cellulare e migliorare la qualità della vita dei pazienti con condizioni di invecchiamento precoce.