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Il fallimento dell’enzima di riparazione del DNA innesca l’infiammazione e accelera l’invecchiamento nelle cellule.
Se gravi danni al DNA non vengono riparati, le conseguenze per la salute di cellule e tessuti sono drammatiche. Uno studio condotto da ricercatori della Goethe-Universität di Francoforte, parte dell’Alleanza Universitaria Reno-Meno, dimostra che il fallimento di un enzima chiave per la riparazione del DNA, chiamato SPRTN, non solo provoca danni genetici, ma innesca anche risposte infiammatorie croniche che accelerano l’invecchiamento e portano ad anomalie dello sviluppo. I risultati fanno luce sulla rara malattia ereditaria nota come sindrome di Ruijs-Aalfs e potrebbero aprire nuove strade per l’intervento terapeutico.
Sebbene il DNA sia strettamente compresso e protetto all’interno del nucleo cellulare, è costantemente minacciato dai danni derivanti dai normali processi metabolici o da fattori di stress esterni come radiazioni o sostanze chimiche. Per contrastare questo fenomeno, le cellule si affidano a una complessa rete di meccanismi di riparazione. Quando questi sistemi falliscono, il danno al DNA può accumularsi, compromettere la funzionalità cellulare e contribuire al cancro, all’invecchiamento e alle malattie degenerative.
Una forma particolarmente grave di danno al DNA sono i cosiddetti legami crociati DNA-proteine (DPC), in cui le proteine si legano al DNA. I DPC possono derivare dal consumo di alcol, dall’esposizione a sostanze come la formaldeide o altre aldeidi, o da errori commessi dagli enzimi coinvolti nella replicazione e nella riparazione del DNA. Poiché i DPC possono causare gravi errori durante la divisione cellulare bloccando la replicazione del DNA, i legami crociati DNA-proteine rappresentano una seria minaccia per l’integrità del genoma.
L’enzima SPRTN rimuove i DPC scindendo i legami crociati DNA-proteine. Malfunzionamenti degli SPRTN, ad esempio dovuti a mutazioni, possono predisporre gli individui a sviluppare deformità ossee e cancro al fegato durante l’adolescenza. Questa rara malattia genetica è nota come sindrome di Ruijs-Aalfs. Il suo meccanismo di base rimane poco compreso e non esistono terapie specifiche.
Ora un team di ricerca guidato dal Prof. Ivan Ðikić dell’Istituto di Biochimica II dell’Università Goethe ha dimostrato che la perdita di un enzima SPRTN funzionale non porta solo all’accumulo di DNA danneggiato nel nucleo cellulare. Utilizzando esperimenti di coltura cellulare e topi geneticamente modificati, hanno scoperto che, inoltre, il DNA del nucleo fuoriesce anche all’interno della cellula, nel citoplasma.
Il DNA nel citoplasma viene riconosciuto dalla cellula come un segnale di pericolo, poiché tale DNA proviene solitamente da virus o batteri invasori o da trasformazioni maligne. Il DNA citoplasmatico attiva quindi i meccanismi di difesa nella cellula avviando la cosiddetta via di segnalazione cGAS-STING. Inoltre, la cellula rilascia sostanze messaggere che attraggono le cellule immunitarie, portando a un’infiammazione cronica.
Il team di ricerca guidato da Francoforte ha osservato che questa risposta infiammatoria cronica è particolarmente pronunciata negli embrioni di topo e persiste nell’età adulta, in particolare nei polmoni e nel fegato. Di conseguenza, i topi morivano precocemente o mostravano segni di invecchiamento precoce simili a quelli osservati nelle persone con sindrome di Ruijs-Aalfs. Il blocco della risposta immunitaria ha alleviato molti dei sintomi.
“I legami crociati DNA-proteine non riparati hanno conseguenze sistemiche più ampie. Non solo compromettono la stabilità del genoma, ma causano anche un’infiammazione cronica che può influenzare significativamente la durata della vita“, dice il Prof. Ivan Ðikić, Istituto di Biochimica II, Università Goethe.
Il medico e biologo molecolare intravede un potenziale per lo sviluppo di terapie: “Oltre alla sindrome di Ruijs-Aalfs, esistono altre malattie genetiche rare in cui i legami crociati DNA-proteine svolgono un ruolo importante. Con il nostro lavoro, abbiamo gettato basi importanti anche per futuri approcci terapeutici a queste malattie. Studiando i meccanismi alla base di queste malattie rare, abbiamo scoperto un nuovo legame tra danni al DNA, risposte infiammatorie e durata della vita di un organismo. Questo contribuisce anche alla comprensione della biologia dell’invecchiamento“.
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Abstract
CONCLUSIONE
