Sistema immunitario-Immagine Credit Public Domain.
Ogni volta che un lavandino trabocca, l’allagamento è solitamente causato da un blocco che si è accumulato negli scarichi. Allo stesso modo, invecchiando, i nostri corpi vengono inondati da cellule invecchiate o senescenti, che hanno smesso di dividersi ma, invece di morire, rimangono attive e si accumulano nei tessuti corporei. Studi recenti hanno dimostrato che liberarsi di queste cellule potrebbe ritardare le malattie legate all’età, ridurre l’infiammazione e prolungare la vita. Nonostante il grande potenziale, tuttavia, attualmente non esiste alcun farmaco in grado di colpire queste cellule direttamente ed efficacemente.
Ora, i ricercatori del Weizmann Institute of Science suggeriscono un approccio alternativo. In un nuovo studio pubblicato su Nature Cell Biology, rivelano che le cellule senescenti si accumulano nel corpo intasando il sistema immunitario, impedendone così la rimozione.
Gli scienziati hanno dimostrato nei topi come sbloccare questo blocco usando l’immunoterapia, la nuova generazione di trattamenti che sta rivoluzionando la terapia del cancro. Queste scoperte potrebbero aprire la strada a un trattamento innovativo delle malattie legate all’età e di altri disturbi cronici.
Il laboratorio del Prof. Valery Krizhanovsky nel Dipartimento di Biologia Cellulare Molecolare del Weizmann studia da tempo i processi biologici caratteristici dell’invecchiamento, in particolare il coinvolgimento delle cellule senescenti nelle malattie legate all’età e nell’infiammazione cronica. Un modello matematico sviluppato nel 2019 dal Prof. Uri Alon del Weizmann, in collaborazione con Krizhanovsky, ha previsto che mentre le cellule senescenti vengono rimosse da un corpo giovane nel giro di pochi giorni, in un corpo che invecchia riescono a ritardare la propria rimozione.
Il nuovo studio, guidato dalla Dott.ssa Julia Majewska e dal Dott. Amit Agrawal, svela il meccanismo che rende tutto questo possibile: le cellule senescenti sfuggono al sistema immunitario allo stesso modo delle cellule cancerose.
I ricercatori hanno scoperto che le cellule senescenti del polmone di un topo esprimono elevate quantità di proteine che reprimono il sistema immunitario, in particolare PD-L1. Questa proteina, ben nota in oncologia, è un obiettivo chiave per lo sviluppo di nuovi farmaci contro il cancro, poiché è stato dimostrato che le cellule tumorali utilizzano PD-L1 per ridurre la capacità del sistema immunitario di riconoscerle e distruggerle.
La domanda, tuttavia, era come si verificasse in primo luogo questa sovraespressione di una proteina immunosoppressiva. Il processo di invecchiamento cellulare può essere paragonato alla pressione contemporanea dell’acceleratore e dei freni: premere l’acceleratore significa che la cellula rimane altamente attiva, mentre, d’altro canto, premere i freni porta la cellula alla fine del suo normale ciclo di vita e ne impedisce la divisione. (Proprio per questo motivo, le cellule senescenti sono talvolta note come “zombie”.)
Un componente chiave dei freni è la proteina p16, che sopprime la replicazione del DNA nella cellula. Nel loro studio, i ricercatori hanno scoperto che esiste una correlazione tra l’aumento di p16 durante l’invecchiamento cellulare e l’aumento dei livelli di PD-L1. Hanno anche elaborato il meccanismo molecolare responsabile dell’aumento: la p16 sopprime un processo cellulare naturale che contrassegna la PD-L1 come da scomporre.
Oltre il momento senior
Le cellule senescenti sono, tuttavia, importanti non solo nell’invecchiamento. In studi precedenti il team di Krizhanovsky aveva dimostrato che l’accumulo di queste cellule contribuisce alle malattie polmonari croniche e ad altri disturbi. Lo studio attuale mostra come i livelli della proteina PD-L1 aumentino non solo durante l’invecchiamento, ma anche in un modello murino di broncopneumopatia cronica ostruttiva, che è più comune nei fumatori. Inoltre, i ricercatori hanno scoperto che le persone con questa malattia hanno cellule senescenti che esprimono livelli elevati di p16 e PD-L1.
Una volta che è diventato chiaro che le cellule senescenti, come le cellule tumorali, esprimono alti livelli di PD-L1, che le aiuta a eludere il sistema immunitario, i ricercatori hanno ipotizzato che questa conoscenza potesse essere utilizzata per colpire le cellule senescenti con un grado di accuratezza relativamente elevato. Hanno deciso di sfruttare un anticorpo che è già stato approvato per il trattamento di vari tipi di cancro, utilizzandolo per identificare PD-L1 nelle membrane cellulari e attivare il sistema immunitario contro di esso.
I ricercatori hanno testato questo anticorpo su topi anziani, così come su topi con danni infiammatori cronici e di breve durata ai polmoni. Come previsto, l’anticorpo ha attivato le cellule T, i guerrieri del sistema immunitario, e altre cellule immunitarie, il che ha portato a una riduzione del numero di cellule senescenti.
“Sebbene il trattamento da noi esaminato non abbia fermato l’orologio dell’invecchiamento, è riuscito a eliminare le cellule senescenti nei topi e persino a ridurre il rilascio di piccole proteine che favoriscono l’infiammazione nella vecchiaia e nelle malattie croniche“, afferma Krizhanovsky.
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“Poiché il PD-L1 è espresso in grandi quantità non solo nelle cellule senescenti, crediamo che la chiave per sviluppare un trattamento mirato ed efficace sarà la progettazione di anticorpi in grado di identificare due proteine contemporaneamente: il PD-L1 e un indicatore dell’invecchiamento. Questa scoperta fa sperare che l’immunoterapia possa essere utilizzata in futuro per trattare non solo il cancro, ma anche le malattie legate all’età e l’infiammazione cronica“.
Fonte:Nature Cell Biology
