HomeSaluteVirus e parassitiSARS-CoV-2: supplementi di zinco rafforzano gli antivirali

SARS-CoV-2: supplementi di zinco rafforzano gli antivirali

(SARS-CoV-2-Immagine Credit Public Domain).

Dall’inizio della pandemia COVID-19, causata dal patogeno SARS-CoV-2, sono stati compiuti seri sforzi per identificare farmaci nuovi o riutilizzabili che inibiscono o contrastano efficacemente l’infezione. Un nuovo preprint pubblicato sul server bioRxiv * riporta l’efficacia di due farmaci riproposti che potrebbero essere utili in questo ruolo, specialmente se integrati con lo zinco.

Il recettore dell’enzima di conversione dell’angiotensina 2 (ACE2) è ampiamente espresso nel corpo umano e svolge un ruolo nel funzionamento del sistema renina-angiotensina (RAS). SARS-CoV-2 si lega al recettore tramite la sua proteina spike, che ha due subunità, S1 e S2.

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La subunità S1 media l’attacco iniziale del virus, portando alla scissione della spike  all’interfaccia S1 / S2. In seguito al legame spike-ACE2, S2 viene scisso dalla proteasi ospite TMPRSS2, un passaggio essenziale per l’endocitosi e l’internalizzazione di SARS-CoV-2 nella cellula ospite.

L’importanza fondamentale del recettore ACE2 ha portato all’esplorazione di molti composti che possono impedire le interazioni virus-ACE2. Tra questi ci sono le molecole ACE2 solubili, utilizzate come esca per il virus, gli ACE2 inibitori e gli inibitori TMPRSS2. La speranza è che questi intrappolino il virus e inibiscano il legame di spike-ACE2. Tuttavia, non sono stati ancora identificati farmaci efficaci e sicuri.

Il picco virale o il materiale genetico a doppio filamento del virus può attivare la via NF-κB nelle cellule dell’epitelio alveolare o dell’endotelio vascolare. L’attivazione di questa via infiammatoria può infine provocare una tempesta di citochine, caratteristica del COVID-19 grave.

L‘inibizione di questo percorso è quindi, un obiettivo terapeutico  per prevenire la progressione della malattia e gli esiti avversi in COVID-19. È stato riscontrato che il glucocorticoide Desametasone riduce la mortalità tra i pazienti con COVID-19 grave sottoposti a ventilazione meccanica invasiva o ossigeno supplementare, ma non in quelli con malattia meno grave.

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Ciò ha suggerito a molti ricercatori che questa attività benefica del Desametasone è in parte almeno mediata dalla sua soppressione dell’attivazione pro-infiammatoria di NF-κB in pazienti con malattia grave.

Vedi anche:La melatonina funge da barriera contro SARS-CoV-2

L’inibitore di NF-KB, PDTC, riduce l’espressione di ACE2

I ricercatori hanno scoperto che l’inibitore NF-κB, ammonio pirrolidina ditiocarbammato (PDTC), così come i farmaci Triclabendazolo ed Emetina, erano in grado di sopprimere l’espressione di ACE2. Sia l’mRNA che codifica per ACE2 che l’espressione della proteina ACE2 sono risultati aumentati nelle cellule trattate con PDTC, in modo dipendente dal tempo.

Ciò indica che l’espressione di ACE2 è regolata dal percorso NF-κB, in modo tale che gli inibitori di NF-κB potrebbero potenzialmente essere utili nel ridurre la gravità di COVID-19.

La N-acetil-cisteina blocca la soppressione dell’ACE2 derivata da PDTC

I ricercatori hanno anche scoperto che l’inibizione della subunità p50 di NF-κB da parte di PDTC non era responsabile dell’inibizione dell’espressione di ACE2. Invece, PDTC è un chelante con effetti sia pro-ossidanti che antiossidanti.

Il ruolo potenziale delle specie reattive dell’ossigeno (ROS) nell’indurre la soppressione di ACE2 in risposta all’esposizione delle cellule a PDTC è stato esplorato pretrattando le cellule con N-acetil-cisteina (NAC). Questo composto tiolico è noto per inibire la produzione di ROS indotta da PDTC.

I ricercatori hanno osservato un aumento dell’mRNA di ACE2 e dei livelli di proteine ​​nelle cellule trattate con il solo NAC. Quando NAC è stato utilizzato per il pretrattamento, seguito da PDTC, la soppressione di ACE2 indotta da PDTC attesa non è stata osservata, a livelli trascrizionali e traslazionali.

La conclusione è stata che PDTC è un ossidante. Sopprime l’espressione di ACE2 inducendo attività ossidante, simile agli effetti prodotti dal trattamento con perossido di idrogeno sulle cellule prive della subunità p50 di NF-κB. Questo effetto del perossido di idrogeno non è stato osservato nelle cellule di controllo.

Pertanto, sia l’inibizione di NF-κB che l’attività ossidante indotta da PDTC sono necessarie affinché quest’ultimo sopprima l’espressione di ACE2. “Questi risultati insieme suggeriscono che PDTC sopprime l’espressione di ACE2 attraverso l’induzione di ROS e l’inibizione di NF-κB “.

Il Triclabendazolo o l’Emetina sopprimono l’espressione di ACE2

Il repurposing dei farmaci è un metodo per identificare rapidamente i farmaci in grado di trattare una condizione di malattia senza il tempo e i costi coinvolti nei protocolli di scoperta di farmaci convenzionali.

È stato scoperto che i farmaci Emetina e Triclabendazolo, che hanno rispettivamente attività antiprotozoica e antielmintica, sopprimono questa via di segnalazione. L’attuale studio cerca di esplorare i loro effetti sull’espressione di ACE2.

I ricercatori hanno utilizzato dosaggi non tossici di Triclabendazolo ed Emetina su cellule in coltura e hanno osservato una soppressione dell’espressione di ACE2 dipendente dalla dose e dal tempo. “Questi risultati suggeriscono che il Triclabendazolo e l’Emetina mostrano attività anti-SARS-CoV-2 tramite la soppressione dell’ACE2″.

Lo zinco supplementare aumenta gli effetti di questi farmaci

Lo studio ha anche esplorato il potenziale della terapia di combinazione, utilizzando uno di questi farmaci riproposti con lo zinco. Ciò potrebbe aumentare l’efficacia del trattamento e ridurre la dose richiesta e quindi gli effetti negativi.

Lo zinco è un minerale traccia che migliora la clearance delle particelle virali attraverso l’apparato mucociliare, aumenta la funzione della barriera epiteliale, riduce la replicazione virale, modula i processi infiammatori e promuove l’attività antiossidante. I pazienti adulti COVID-19 ospedalizzati hanno mostrato correlazioni tra livelli inferiori di zinco basale e aumento della mortalità, del tasso di complicanze e della durata della degenza ospedaliera.

I ricercatori hanno scoperto che lo zinco era in grado di produrre una piccola diminuzione dell’mRNA di ACE2 e dei livelli di proteine. Quando combinato con Triclabendazolo o Emetina, rispetto all’uso di ciascuno di questi farmaci da solo, i ricercatori hanno scoperto che la monoterapia con nessuno di questi tre composti non è riuscita a produrre un calo significativo dei livelli di ACE2.

Tuttavia, quando lo zinco è stato combinato con uno degli altri due farmaci, i livelli di ACE2 sono stati soppressi, senza segni di tossicità cellulare.

Quali sono le implicazioni di questa ricerca?

I cambiamenti esatti nell’espressione di ACE2 a seguito del legame virale non sono chiari, ma alcuni studi suggeriscono un aumento dell’epitelio delle vie aeree di circa tre volte. In tal caso, l’amplificazione virale potrebbe essere promossa dall’aumento dei livelli di ACE2 a seguito dell’infezione. “La supplementazione di Triclabendazolo o Emetina più zinco può essere più efficace nel ridurre l’amplificazione del virus attraverso la diminuzione dell’espressione della proteina ACE2 rispetto alla monoterapia con Triclabendazolo o Emetina “.

Questi risultati indicano l’idoneità di questa combinazione per ulteriori studi, per indagare la sua efficacia nell’alleviare la gravità di COVID-19 e possibilmente prevenire ulteriori infezioni. I ricercatori suggeriscono un futuro focus sullo sviluppo di questi farmaci in forma inalabile, per ottimizzare l’efficacia sull’epitelio delle vie aeree.

Fonte:bioRxiv 

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