RNA lungo non codificante identificato come regolatore chiave dell’infiammazione

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RNA lungo non codificante è stato identificato come regolatore chiave dell’infiammazione.

Gli scienziati hanno identificato una molecola di RNA con ampi poteri per regolare la risposta infiammatoria del corpo a infezioni e lesioni. Chiamata lincRNA-Cox2, la molecola appartiene a una classe di RNA molto diffusa e di recente scoperta, le cui funzioni cominciano solo ora ad essere comprese.

Il sequenziamento del genoma umano ha rivelato che solo una piccola frazione del DNA nei nostri cromosomi comprende geni che codificano le istruzioni per produrre proteine. Questi geni sono trascritti in RNA messaggero che dirige la sintesi di proteine ​​che svolgono varie funzioni nella cellula. Il resto del genoma, circa il 98 percento, veniva a volte indicato come “materia oscura” del genoma o liquidato come “DNA spazzatura”.

Nell’ultima decade, tuttavia, le nuove tecnologie di sequenziamento dell’RNA hanno rivelato che gran parte del genoma è trascritto in molecole di RNA non codificante di vario tipo. L’RNA intergenico non codificante lungo (lincRNA) è la più grande classe di questi RNA.

“Sono circa 16.000 i lunghi RNA non codificanti, circa tanti quanti sono i geni codificanti proteine, ma conosciamo meno dell’uno per cento delle loro funzioni“, ha detto Susan Carpenter, un assistente Professore di biologia molecolare, cellulare e dello sviluppo alla UC Santa Cruz.

Il laboratorio di Carpenter è interessato a come questi lincRNA controllano i processi coinvolti nell’infiammazione. Il nuovo studio, pubblicato il 6 novembre in Cell Reports, mostra che lincRNA-Cox2 funziona in diversi modi per regolare l’attività dei geni coinvolti nell’infiammazione e in altre risposte del sistema immunitario.

L’infiammazione è una parte normale della risposta del corpo a infezioni e lesioni, ma l‘infiammazione non risolta o cronica è associata a una vasta gamma di malattie. LincRNA-Cox2 è stato così chiamato per la sua vicinanza nel genoma a un gene chiamato Cox2, che Carpenter definisce “il più importante gene infiammatorio nel corpo“.

L’aspirina, l’ibuprofene e altri farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) riducono l’infiammazione inibendo l’enzima Cox2 codificato da questo gene.

Uno dei principali risultati del nuovo studio è che lincRNA-Cox2 regola l’attività di questo gene vicino, aumentando la produzione dell’enzima. Il team di Carpenter ha scoperto che i livelli dell’enzima Cox2 erano inferiori del 70-80% rispetto al normale nei topi privi del gene lincRNA-Cox2. Ma Cox2 non è l’unico gene regolato da lincRNA-Cox2.

Questo RNA Influenza anche l’espressione di geni sparsi in tutto il genoma e questi altri geni sono importanti nella risposta immunitaria innata alle infezioni.

LincRNA-Cox2 può inibire alcuni geni e migliorare l’espressione degli altri. Il lavoro precedente del laboratorio di Carpenter e altri aveva mostrato questi effetti nelle colture cellulari, ma il nuovo studio ha utilizzato topi geneticamente modificati per mettere in evidenza gli effetti di lincRNA-Cox2 sul vicino gene Cox2 e su altri geni del sistema immunitario negli animali vivi.

“Ora abbiamo realizzato modelli animali che mostrano che lincRNA-Cox2 è importante in tutto l’organismo, e questo è probabilmente uno dei primi esempi per mostrare che lincRNA controlla non solo un gene adiacente, ma anche altri geni”, ha detto Carpenter.

Una delle funzioni di lincRNA-Cox2 è quella di inibire l’espressione di un numero di geni che sono importanti nella risposta immunitaria innata alle infezioni virali. ”

” Quei geni si accendano quando hai un’infezione, ma quando vengono attivati ​​in assenza di infezione possono causare malattie autoimmuni come il lupus“, ha detto Carpenter.

Il team di Carpenter ha anche utilizzato i modelli murini per studiare l’espressione di lincRNA-Cox2 in diversi tessuti. Ha trovato, per esempio, che è altamente attivo nel tessuto polmonare, il che suggerisce che potrebbe avere un ruolo nelle infezioni respiratorie. Nel lavoro futuro, i ricercatori hanno in programma di dare un’occhiata più da vicino all’attività di lincRNA-Cox2 in specifici tipi di cellule.

“Questo campo è così nuovo che all’inizio c’era molto scetticismo, ma ora stiamo vedendo che questi lincRNA sono estremamente importanti”, ha detto Carpenter.

I ricercatori  sono desiderosi di comprendere le funzioni di queste molecole di RNA non codificanti. Con la crescita esplosiva del sequenziamento del genoma, gli scienziati biomedici hanno eseguito molti studi di associazione genome-wide (GWAS) per identificare varianti genetiche associate a malattieMa la maggior parte delle varianti genetiche associate alla malattia trovate in questi studi non si trovano nei geni codificanti le proteine.

Si scopre che il 97% di esse si trova in regioni non codificanti del genoma”, ha detto Carpenter.

Oltre a Carpenter, i coautori dell’ articolo includono i primi autori Roland Elling dellpresso la University of Massachusetts Medical School, Worcester e Elektra Robinson dellaUC Santa Cruz, oltre a ricercatori della Harvard University, University of Pennsylvania, UC San Francisco e Università del Colorado, Boulder. Questo lavoro è stato finanziato dai National Institutes of Health.

Fonte: UC Santa Cruz

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