Rivelato un nuovo meccanismo d’azione potente per il trattamento della malattia infiammatoria intestinale

malattia infiammatoria intestinale
Il gruppo di ricerca del Professor Akiyoshi Fukamizu del Life Science Center for Survival Dynamics (Tsarauba Advanced Research Alliance, TARA), Università di Tsukuba, Eisai Co., Ltd. e la sua filiale di attività gastrointestinale EA Pharma Co., Ltd. hanno rivelato un meccanismo in cui un l'analogo (ER-464195-01) di E6007 inibisce l'attivazione dell'integrina dissociando l'interazione tra calreticulina (CRT) e integrina α 4 (ITGA4), sopprimendo l'adesione e l'infiltrazione dei leucociti in generale. Questo meccanismo è stato rivelato attraverso l'uso di un biomarcatore sviluppato dall'Università di Tsukuba che visualizza l'interazione proteina-proteina. E6007 è attualmente sotto esame da EA Pharma in studi in corso come trattamento per la malattia infiammatoria intestinale (IBD).
IBD si riferisce a un gruppo di malattie intrattabili che portano a ripetute infiammazioni nel muco dell'intestino tenue o piccolo, derivanti da una causa non identificata. Secondo un'indagine del Japan Infactable Diseases Information Center nel 2013, l'IBD ha la maggiore incidenza tra i giovani (20 e 30 anni) e tra le condizioni comprese nell'IBD, è stato riportato che il numero di pazienti con UC (colite ulcerosa) e CD (la malattia di Crohn) era 166.060 e 39.799, rispettivamente, il che significa che IBD è la malattia intrattabile con il maggior numero di pazienti. Attualmente, oltre ad osservare l'infiltrazione di vari leucociti nei siti infiammati in IBD, ITGA4 è fortemente espresso e pertanto il trattamento consiste nella terapia per aferesi dei leucociti o nel trattamento con anticorpi monoclonali indirizzati all'ITGA4. Tuttavia, a causa del numero di pazienti con IBD che aumentano di anno in anno, è atteso lo sviluppo di un trattamento che abbia un'efficacia superiore.
Eisai e EA Pharma sono già impegnati nello sviluppo del composto E6007, come un nuovo trattamento per la IBD con un meccanismo d'azione per inibire l'attività di integrina e utilizzando un analogo di questo E6007 (ER-464195-01). Il gruppo di ricerca congiunto ha utilizzato una tecnologia di biomarker sviluppata dall'Università di Tsukuba che visualizza l'interazione proteina-proteina nel tentativo di rivelare il meccanismo che esprime effetti anti-infiammatori.
(Vedi anche:Una risposta immunitaria incontrollata nel colon, la chiave della malattia infiammatoria intestinale).
CRT, una chaperone molecolare, si lega all'integrina delle subunità e promuove l'adesione cellulare. Utilizzando un biomarker per studiare l'interazione di CRT e ITGA4 nella struttura del colon di pazienti con UC, il gruppo di ricerca congiunto ha scoperto che l'interazione nei siti infiammati aumenta significativamente rispetto alle aree sane. Dato che la dissociazione dell'interazione CRT e ITGA4 poteva sopprimere l'attivazione dei leucociti, il saggio di screening ad alto tenore è stato condotto sulla lista dei composti di Eisai. Di conseguenza, ER-464195-01 è stato identificato come una piccola molecola che sopprime l'adesione dei leucociti legandosi a CRT e inibendo l'interazione CRT-ITGA4.
Quando i topi sono stati somministrati per via orale con ER-464.195-01 come trattamento profilattico,da un'analisi completa della espressione genica utilizzando il sequenziamento dell'RNA è risultato che le citochine infiammatorie e espressione dei fattori di segnalazione della risposta infiammatoria sono stati significativamente soppressi. Inoltre, quando ER-464.195-01 è stato somministrato a topi terapeuticamente con colite DSS-indotta, è stato interessante notare che la barriera della mucosa intestinle nonché l'infiltrazione di cellule infiammate sono stata notevolmente migliorate. Questo nuovo meccanismo d'azione rivelato attraverso questa ricerca congiunta dovrebbe portare alla fornitura di una nuova opzione di trattamento delle IBD.
"ER-464195-01, che possiede questo meccanismo d'azione rivelato attraverso questa ricerca congiunta, è un analogo di E6007 e si ritiene che E6007 abbia anche lo stesso meccanismo d'azione innovativo. Pertanto, la nostra scoperta dovrebbe portare ad un miglioramento del valore e all'accelerazione dello sviluppo di E6007 che mira a fornire un nuovo metodo di trattamento per i pazienti con IBD", dice il Professor Akiyoshi Fukamizu.
Fonte: Nature
 

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