Estrogeni-immagine fonte: In Silico Pharmacology
I fibromi uterini e l’endometriosi sono due delle patologie ginecologiche più comuni, che colpiscono dal 15% all’80% delle donne in età fertile. I trattamenti attualmente disponibili, come i farmaci ormonali e i modulatori selettivi dei recettori degli estrogeni, presentano effetti collaterali e non sono in grado di prevenire in modo affidabile le recidive. Per questo motivo, vi è un’urgente necessità di terapie non ormonali meno invasive.
“Man mano che approfondivamo la nostra ricerca su questi temi relativi alla salute femminile, ci siamo resi conto che ciò che stavamo studiando era ben lungi dall’essere un mero esercizio scientifico: si trattava, in sostanza, di un’esperienza umana. Ogni dato statistico su fibromi ed endometriosi rappresentava una persona dietro a quei dati: una donna che provava dolore, una donna stanca di anni di terapia ormonale, una donna combattuta tra il lavoro e il proprio corpo. Ci rimaneva un’unica domanda: una donna dovrebbe sopportare il dolore o le conseguenze delle cure?“.
A dire il vero, questo progetto non è mai stato per noi solo “ricerca”. Abbiamo vissuto abbastanza a lungo da vedere quante donne hanno dovuto affrontare sanguinamenti eccessivi, dolore pelvico continuo o persino terapie estreme. Alcune di queste donne sono state nostre amiche, mentre altre le abbiamo conosciute solo attraverso le statistiche. Tutto ciò ci ha spinto a cercare qualcosa di meglio, qualcosa di più naturale con cui lavorare.
Un momento cruciale che ha davvero cambiato la direzione del nostro lavoro è stato quando abbiamo analizzato i dati trascrittomici. Nell’endometriosi, l’espressione di ESR1 risultava drasticamente ridotta, con un valore p intorno a 10⁻¹², inequivocabile. Al contrario, i campioni di fibromi mostravano un’espressione di ESR1 significativamente aumentata (p < 0,02). Questi andamenti opposti ci sono sembrati due segnali inequivocabili: ESR1 non solo è coinvolto in queste patologie, ma il suo comportamento potrebbe essere la chiave per comprenderne la specifica fisiopatologia. Questa intuizione ci ha convinto a concentrarci su ESR1 e a cercare un inibitore naturale in grado di modularne l’attività.
Per approfondire questa idea, ci siamo rivolti alla simulazione computazionale, il nostro laboratorio virtuale. Per noi, questi strumenti non sono semplici software; sono ambienti controllati in cui possiamo osservare la fisica e la chimica a livello atomico prima di entrare in un vero laboratorio.
Abbiamo selezionato 40 metaboliti secondari di origine vegetale, composti da tempo oggetto di discussione per i loro effetti estrogenici o antiestrogenici. La loro selezione non è stata banale. Ogni molecola necessitava di una giustificazione scientifica, di dati strutturali validati e di prove di una potenziale interazione con l’ESR1. Una volta pronta la nostra libreria, abbiamo effettuato il docking di tutti e 40 i composti nella tasca di legame dell’ESR1 per verificare quali di essi fossero effettivamente in grado di interagire con il recettore.
Il docking è stato come guardare un film. Ogni molecola entrava nella tasca dell’ESR1, ruotava, vibrava e cercava di trovare la sua posizione. Utilizzando AutoDock Vina e PyRx e confrontando tutto con il raloxifene, abbiamo paragonato i candidati naturali a un SERM ben consolidato. I risultati ci hanno sorpreso perché la procianidina aveva una migliore affinità di legame rispetto al raloxifene (−11,1 kcal/mol), a −12,1 kcal/mol.
Tuttavia, non abbiamo mai utilizzato un solo parametro. L’analisi di docking è solo un’immagine statica tra le tante. Pertanto, abbiamo deciso di utilizzare anche simulazioni di dinamica molecolare (MD). La simulazione è durata 10 nanosecondi e, per garantire la riproducibilità, abbiamo condotto altre tre simulazioni indipendenti, ciascuna della durata di 10 nanosecondi. In totale, abbiamo ottenuto 40 nanosecondi di dati dinamici, che ci hanno permesso di osservare il comportamento della procianidina nel tempo in condizioni fisiologiche.
Tutto sembrava molto promettente. La stabilità era dimostrata dai parametri RMSD, RMSF, SASA e Rg. Il ligando rimaneva costantemente nella stessa tasca di legame e formava interazioni con residui chiave. Si formavano costantemente legami idrogeno con Glu353 e Arg394, insieme a interazioni idrofobiche con Leu387 e Ala350. Sembrava che la procianidina avesse scelto la sua nicchia ideale in ESR1.
Certo, il percorso non è stato sempre facile. Alcuni giorni, i risultati del docking non corrispondevano alle nostre aspettative. Altri giorni, le strutture proteiche necessitavano di un’attenta analisi. Abbiamo trascorso ore a risolvere problemi con curve RMSD instabili, cercando di capire se il problema derivasse dai parametri di simulazione o dal comportamento naturale della molecola. Ma queste sfide hanno rafforzato il nostro legame con il progetto. Ogni problema superato rappresentava un ulteriore passo avanti verso la comprensione dei misteri di questi disturbi.
Dopo aver effettuato i calcoli MM-PBSA, l’energia di legame di -22,66 kJ/mol ha confermato i nostri sospetti: la reazione è spontanea, stabile e termodinamicamente fattibile. Questa è stata una pista d’oro per noi: la prova che un giorno si potrà sviluppare un composto organico, privo di ormoni, per aiutare a gestire le patologie correlate agli estrogeni.
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L’ESR1 ci ha sempre affascinato. Agisce come un centro di controllo: quando la sua espressione aumenta, i fibromi crescono; quando diminuisce, l’endometriosi interrompe la normale segnalazione cellulare. Questi comportamenti contrastanti ci sono sembrati due enigmi che potevano essere risolti con un’unica chiave naturale. Questa dualità ha reso l’ESR1 un bersaglio terapeutico particolarmente interessante.
In futuro, immaginiamo che il nostro studio possa contribuire a una cura più personalizzata. Basti pensare alla possibilità di selezionare una sostanza naturale in base al patrimonio genetico di un paziente, un’opzione che si adatti alla sua chimica corporea, anziché costringerlo ad adattarsi alla manipolazione ormonale. La procianidina potrebbe essere il primo passo, ma certamente non sarà l’ultimo. Per noi, questo progetto segna l’inizio di un lungo percorso, che speriamo ci condurrà a terapie efficaci e al tempo stesso delicate.
Questo studio ci ha insegnato qualcosa di importante: la natura ha ancora molte storie da raccontare e la simulazione computazionale potrebbe essere la chiave per scoprirle.
Fonte:Science X Di