Polifenoli-immmagiine: il ruolo degli astrociti e della microglia nella neurodegenerazione viene contrastato dai polifenoli. La duplice funzione degli astrociti e della microglia nel processo di neurodegenerazione e le potenziali proprietà neuroprotettive dei polifenoli. Attraverso la modulazione delle risposte immunitarie, la riduzione dello stress ossidativo e la regolazione delle vie di segnalazione infiammatoria, i polifenoli proteggono dalla neurodegenerazione, suggerendo il loro potenziale utilizzo come agenti terapeutici per la neuroinfiammazione e le malattie neurodegenerative. Figura realizzata da BioRender.com il 26 agosto 2024.
La neuroinfiammazione è un processo patologico che comporta l’attivazione delle cellule gliali e la conseguente produzione di citochine pro-infiammatorie, con conseguente danno neuronale e compromissione della funzionalità. Gli effetti neuroprotettivi dei polifenoli sono mediati da numerosi meccanismi farmacologici. Uno dei principali meccanismi attraverso cui i polifenoli forniscono protezione contro la neuroinfiammazione è la modulazione della microglia e degli astrociti, le cellule immunitarie presenti nel cervello.
È stato riscontrato che i composti polifenolici, tra cui il resveratrolo, la curcumina e l’epigallocatechina gallato (EGCG), possiedono effetti inibitori sull’attivazione microgliale e sulla produzione di citochine pro-infiammatorie come TNF-κ, IL-1β e IL-6. Inoltre, queste sostanze facilitano la sintesi di citochine antinfiammatorie, favorendo così un maggiore equilibrio nella risposta immunologica all’interno del cervello. I polifenoli possiedono inoltre robuste caratteristiche antiossidanti che contribuiscono notevolmente alla mitigazione dello stress ossidativo, una condizione che spesso intensifica la neuroinfiammazione.
I polifenoli svolgono un ruolo cruciale nella mitigazione del danno ossidativo ai neuroni, neutralizzando efficacemente le specie reattive dell’ossigeno (ROS) e aumentando l’attività di enzimi antiossidanti intracellulari come la superossido dismutasi (SOD) e la glutatione perossidasi (GPx). È stato inoltre osservato che i polifenoli interagiscono con le vie di segnalazione implicate nella neuroinfiammazione. Un esempio della sua capacità è l’inibizione dell’attivazione del fattore nucleare kappa B (NF-κB), un fattore di trascrizione cruciale responsabile della regolazione dell’espressione dei geni associati all’infiammazione.
Inoltre, i polifenoli regolano efficacemente le vie della proteina chinasi attivata dai mitogeni (MAPK), che svolgono un ruolo cruciale nelle reazioni cellulari allo stress e all’infiammazione. In breve, i polifenoli rappresentano una strategia terapeutica potenzialmente efficace per affrontare la neuroinfiammazione attraverso la loro capacità di modulare le risposte immunologiche, mitigare lo stress ossidativo e modulare le vie di segnalazione infiammatorie cruciali. Grazie alla loro vasta gamma di effetti, i polifenoli hanno il potenziale per essere considerati validi candidati nella prevenzione o nel rallentamento delle malattie neurodegenerative.
Presentano un grande potenziale nella prevenzione e nel trattamento delle patologie neurologiche grazie alle loro diverse proprietà farmacologiche, che includono effetti antiossidanti, antinfiammatori e neuroprotettivi. Le loro possibili proprietà neuroprotettive, soprattutto nel contesto di malattie neurodegenerative come l’Alzheimer, il Parkinson e la malattia di Huntington, hanno suscitato notevole interesse. La Tabella 1 rappresenta la funzione farmacologica dei polifenoli in diverse malattie neurodegenerative.
TABELLA 1
| SN | Nome dei polifenoli | Attività potenziale | Sistema di prova | Dose di prova | Percorsi mirati | Meccanismo potenziale | Riferimenti |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 01 | Curcumina | malattia di Parkinson (PD) | Colture di cellule neuronali dopaminergiche N27 | 0–1.000 μM | stress nitrosativo mediato dal perossinitrito | Protegge dall’inibizione (che porta a disfunzione mitocondriale) e dalla NS con complesso mitocondriale | Chithra et al. (2023) |
| 02 | Curcumina | Malattie neurodegenerative | Neurotossicità nei ratti causata dall’omocisteina | 5 e 50 mg/kg | Deterioramento cognitivo e stress ossidativo indotti dall’omocisteina. | Riduce la perossidazione lipidica e migliora la memoria e l’apprendimento nei ratti. | Plascencia-Villa e Perry (2023) |
| 03 | Curcumina | Malattie neurodegenerative | Neurotossicità causata dall’acido 3-nitropropionico (3-NP) nei ratti | 20 mg/kg | neurotossicità indotta dall’acido 3-nitropropionico | Lo stress ossidativo indotto da 3-NP è ridotto (inclusa la perossidazione lipidica, la riduzione del GSH e dell’attività dei nitriti). | Banji e Banji (2024) |
| 04 | Epigallocatechina gallato (EGCG) | Malattie neurodegenerative | Neuroni di ratto immortalizzati (H 19-7) | 10–200 mM | Stress ossidativo | Migliora la resistenza cellulare al danno ossidativo causato dalla glucosio ossidasi | Singh et al. (2024b) |
| 05 | Epigallocatechina gallato (EGCG) | malattia di Parkinson | Linea cellulare neuronale ippocampale immortalizzata di topo | 0,36 mM | Neurodegenerazione e metilazione della levodopa | Riduce la citotossicità ossidativa e inibisce la via di segnalazione NF-kB. | Kang et al. (2010) |
| 06 | Epigallocatechina gallato (EGCG) | Ischemia cerebrale | Topi C57BL/6 con ischemia cerebrale internazionale | 50 mg/kg | L’attività dell’MMP-9 è aumentata e il danno alle cellule neuronali è ridotto al minimo. | L’attività dell’MMP-9 è aumentata e il danno alle cellule neuronali è ridotto al minimo. | Ye et al. (2024) |
| 07 | Epigallocatechina gallato (EGCG) | Danni ossidativi legati all’età | Nel cervello del ratto, danni ossidativi legati all’età | 2 mg/kg di peso corporeo/giorno | Esacerbazioni ossidative indotte dalla senescenza | La SOD, la catalasi, la glutatione perossidasi, la glutatione reduttasi e la glucosio-6-fosfato deidrogenasi traggono tutte beneficio da questo integratore. | Mokra et al. (2022) |
| 08 | Mangiferina | Malattie neurodegenerative | Modello di neurotossicità dei neuroni corticali indotta dal glutammato nei ratti | 2,5 mg/mL | Neurotossicità indotta dal glutammato | Inibire il danno neuronale, lo stress ossidativo e la depolarizzazione | Walia et al. (2021) |
| 09 | Mangiferina | malattia di Parkinson | Linea cellulare di neuroblastoma murino N2A | 0,25 mM | Tossicità dello stress ossidativo mediato da 1-metil-4-fenilpiridinio | Recupera il materiale GSH e diminuisce l’espressione di SOD e di mRNA della catalasi | Amazzal et al. (2007) |
| 10 | Mangiferina Morin | danno cerebrale ischemico | Neurotossicità indotta dal glutammato nelle colture primarie di neuroni di ratto. | 100 nM | Formazione di specie reattive dell’ossigeno e attivazione del sistema enzimatico antiossidante | Riduce lo sviluppo di ROS e stimola il meccanismo degli enzimi antiossidanti | Alberdi et al. (2018) |
| 11 | Resveratrolo | Malattia di Alzheimer e malattia di Parkinson | Neurodegenerazione dopaminergica nei ratti indotta da lipopolisaccaride (LPS) | 15–60 μM | Neurotossicità indotta da lipopolisaccaridi | Riduce l’attività della NADPH ossidasi mediata dalle specie reattive dell’ossigeno (ROS) e ritarda l’attivazione delle vie di segnalazione MAPK e NF-kB. | Teijido e Cacabelos (2018) |
| 12 | Resveratrolo | Ictus ischemico-da riperfusione | Forma ottimizzata di riperfusione ischemica nel topo | 25 μM | Tossicità indotta dal glutammato | Protegge i neuroni del topo esposti a un ictus ischemico ottimizzato | Fan et al. (2024) |
| 13 | Resveratrolo | Aterosclerosi | Tetraidropiridina (MPTP) – Parkinson mediato nel topo | 30 mg/kg | Perdita neuronale indotta da MPTP | Protegge i neuroni del topo esposti a un ictus ischemico ottimizzato | Liang et al. (2024) |
| 14 | Resveratrolo | danno neuronale dopaminergico | Coltura di sezioni di mesencefalo di neuroni dopaminergici | 30 e 100 μM | Segnalazione ROS e glutatione cellulare | Previene l’accumulo di ROS, glutatione cellulare e danni ossidativi cellulari da MPP(+) | Feng et al. (2024) |
| 15 | Resveratrolo | malattia di Alzheimer | Modello murino di Alzheimer (linea Tg2576) (AD) | 5 µM | Tossicità della proteina beta-amiloide | Le perossiredossine e i geni strutturali mitocondriali sono espressi normalmente | Lymperopulos et al. (2024) |
| 16 | Polifenoli del tè | danno cerebrale eccitotossico | Neurotossicità indotta da NMDA nei topi | 60 mg/kg/giorno | Eccitotossicità cerebrale | Riduce lo sviluppo di ROS sinaptosomiali | Niinuma et al. (2024) |
Rappresentazione tabellare del ruolo farmacologico dei polifenoli nelle malattie neurodegenerative.
Ruolo potenziale nella malattia di Alzheimer e nella demenza
Nell’AD e nella demenza, i polifenoli si sono dimostrati una caratteristica neuroprotettiva fondamentale, aprendo la strada a nuove opzioni terapeutiche. Gli estratti di tè verde e tè bianco sono stati utilizzati come obiettivo terapeutico nel trattamento di malattie neurodegenerative legate all’età, come l’AD e la demenza, per inibire l’attività dell’acetilcolinesterasi. Nel modello murino di citotossicità mediata da Aβ, i polifenoli del tè verde hanno regolato l’espressione dei neuroni corticali iniziali del ratto. Uno studio ha dimostrato che i polifenoli dell’uva hanno migliorato le funzioni cognitive nel modello murino di AD. La trasmissione sinaptica è stata potenziata dal metabolita dell’epicatechina 3′-O-metil-epicatechina-5-O- β -glucuronide tramite la proteina legante la risposta dell’adenosina monofosfato ciclico (cAMP).
Uno studio di ricerca ha rivelato che nel modello di ricerca sui topi transgenici, la soppressione dell’oligomerizzazione dei peptidi Aβ è stata mostrata dal polifenolo polimerico del seme d’uva e ha regolato le perdite cognitive riducendo le cellule neuronali. Lo stesso studio di ricerca ha anche riportato che i polifenoli dell’uva hanno mostrato una potenziale attività per minimizzare l’anomalia nel ripiegamento della proteina tau. Molti esperimenti con modelli animali hanno riportato che i polifenoli del seme d’uva suggeriscono un’attività anti-Aβ.
Il resveratrolo, un polifenolo presente in grandi quantità nei vini rossi e nell’uva, ha soppresso l’espressione delle fibrille di Aβ 42 e ha regolato la neurotossicità dell’Aβ sopprimendo l’inibizione della sintasi dell’ossido nitrico inducibile. Nell’AD, il resveratrolo ha mostrato un’elevata attività terapeutica nelle nanocapsule a nucleo lipidico. È stato osservato che il flavonoide fisetina ha soppresso l’espressione delle fibrille di Aβ, e questa evidenza ha indicato che il flavonoide fisetina si è rivelato un potenziale agente terapeutico per il trattamento dell’AD. La morina, formata da 2′,3,4′,5,7-pentaidrossiflavone, ha rivelato una potente attività neuroprotettiva nell’inibire la morte dei neuroni sopprimendo l’iperfosforilazione della proteina tau avviata dall’Aβ.
Allo stesso modo, uno studio di ricerca su un modello murino transgenico ha osservato che l’acido tannico inibisce la deposizione di Aβ riducendo la scissione del complesso della proteina precursore dell’amiloide (APP) β-carbossi-terminale e regola l’infiammazione delle cellule neuronali. Uno studio di ricerca sul modello di ricerca sui topi transgenici 5XFAD ha identificato un flavonoide chiamato 7,8-diidrossiflavone, in grado di sviluppare l’efficacia cognitiva diminuendo la secrezione dell’enzima β-secretasi e la sintesi di beta-amiloide (Aβ) attraverso l’attivazione del recettore tirosin-chinasi B. Inoltre, il polifenolo liquiritigenina ha migliorato la memoria nel modello di ricerca sui topi Tg2376 con AD. Ha anche minimizzato l’astrogliosi e ridotto l’attivazione di Notch-2, regolando così la morte neuronale. La Figura 3 rappresenta il meccanismo generale dei polifenoli nell’AD.
FIGURA 3
La curcumina protegge dallo stress nitrosativo mediato dal perossinitrito e dalla disfunzione mitocondriale nelle colture di cellule neuronali dopaminergiche N27 esposte a concentrazioni di 0-1.000 μM, attenuando l’inibizione dei complessi mitocondriali. Curcumina nelle malattie neurodegenerative: in uno studio sulla neurotossicità nei ratti indotta dall’omocisteina, la curcumina somministrata a dosi di 5 e 50 mg/kg ha dimostrato effetti protettivi. Ha alleviato il deterioramento cognitivo e lo stress ossidativo indotti dall’omocisteina, ha ridotto la perossidazione lipidica e ha migliorato la memoria e l’apprendimento nei ratti. L’epigallocatechina gallato (EGCG) aumenta la resistenza al danno ossidativo indotto dalla glucosio ossidasi nei neuroni immortalizzati di ratto (H 19-7) a concentrazioni comprese tra 10 e 200 mM, dimostrando il suo potenziale nell’affrontare lo stress ossidativo nelle malattie neurodegenerative. L’EGCG è stato testato in una linea cellulare neuronale ippocampale immortalizzata derivata da topi per studiarne gli effetti sulla malattia di Parkinson. A una concentrazione di 0,36 mM, è stato riscontrato che l’EGCG riduce la citotossicità ossidativa, inibisce la via di segnalazione NF-κB e contrasta la neurodegenerazione e la metilazione della levodopa. L’EGCG aiuta ad attenuare il danno ossidativo correlato all’età nel cervello del ratto. Somministrata a una dose di 2 mg/kg di peso corporeo al giorno, allevia lo stress ossidativo indotto dalla senescenza e potenzia l’attività di antiossidanti come la superossido dismutasi (SOD), la catalasi, la glutatione perossidasi, la glutatione reduttasi e la glucosio-6-fosfato deidrogenasi.
È stato dimostrato che la mangiferina (2,5 mg/mL) inibisce il danno neuronale, lo stress ossidativo e la depolarizzazione in un modello murino di neurotossicità indotta da glutammato nei neuroni corticali, suggerendo i suoi potenziali effetti terapeutici nei disturbi neurodegenerativi. La mangiferina in una linea cellulare di neuroblastoma murino (N2A) a una concentrazione di 0,25 mM protegge dalla tossicità indotta dallo stress ossidativo causato da 1-metil-4-fenilpiridinio. Ripristina i livelli di GSH e riduce l’espressione della superossido dismutasi (SOD) e i livelli di mRNA della catalasi.
La mangiferina e la morina riducono la formazione di specie reattive dell’ossigeno (ROS) e attivano il sistema enzimatico antiossidante nelle colture primarie di neuroni di ratto esposte a neurotossicità indotta da glutammato. Ad una concentrazione di 100 nM, aiutano ad attenuare il danno cerebrale ischemico stimolando i meccanismi enzimatici antiossidanti. È stato dimostrato che il resveratrolo riduce la neurodegenerazione dopaminergica indotta dal lipopolisaccaride (LPS) nei ratti a concentrazioni comprese tra 15 e 60 μM. Attenua la neurotossicità indotta dal lipopolisaccaride diminuendo l’attività della NADPH ossidasi mediata dai ROS e ritardando l’attivazione delle vie MAPK e NF-kB. Il resveratrolo protegge i neuroni dopaminergici nelle colture di fette di mesencefalo dai danni indotti da MPP(+), prevenendo l’accumulo di specie reattive dell’ossigeno (ROS) e il danno ossidativo cellulare, attraverso la modulazione della segnalazione dei ROS e il mantenimento dei livelli cellulari di glutatione a concentrazioni di 30 e 100 μM. I polifenoli del tè (60 mg/kg/giorno) riducono lo sviluppo di ROS sinaptosomiali e attenuano il danno eccitotossico cerebrale, inclusa la neurotossicità indotta da NMDA nei topi.
Nell’AD, è stato osservato che la quercetina e la rutina riducono la formazione di Aβ e inibiscono anche l’aggregazione delle fibrille di Aβ. Studi su modelli animali hanno rivelato che entrambi i composti inibiscono anche l’amnesia mediata dalla scopolamina. La ricerca con il flavonoide rutina ha dimostrato nelle cellule di neuroblastoma SH-SY5Y che può regolare lo stress ossidativo, la malondialdeide e il disolfuro di glutatione. Ha anche ridotto l’attivazione della cascata infiammatoria diminuendo citochine come TNF-α e IL-1β. L’acido ferulico è un acido fenolico che si è rivelato un agente neuroprotettivo più efficace nel regolare la tossicità dell’Aβ rispetto al polifenolo quercetina.
Molti studi hanno recentemente documentato che i polifenoli offrono un potenziale terapeutico sia nelle linee cellulari che nei modelli di ricerca animale. I polifenoli sono proposti come bersaglio terapeutico per le malattie legate all’età, come l’AD e la demenza, per la loro efficacia nello sviluppo della trasmissione sinaptica attraverso la regolazione del cAMP, della tossicità dell’Aβ e di diverse vie di segnalazione.
Fonte: