Il cancro alla prostata che si diffonde alle ossa innescando la distruzione del tessuto osseo che, a sua volta, ostacola l’efficacia degli inibitori del checkpoint immunitario bloccando lo sviluppo delle cellule T che sono cruciali per il successo del trattamento, secondo i ricercatori del MD Anderson Cancer Center dell’Università del Texas.

Lo studio è stato pubblicato sulla rivista Cell.

Le scoperte di un team guidato da Padmanee Sharma, MD, Ph.D., Professore di Oncologia e Immunologia medica genitourinaria presso MD Anderson, spiegano perché l’immunoterapia non ha avuto molto successo contro le metastasi ossee del carcinoma prostatico e indicano una possibile combinazione che potrebbe invertire la resistenza. I loro risultati evidenziano anche la necessità di guardare il cancro metastatico sotto una luce diversa.

“Tendiamo a pensare alla malattia in stadio 4 come uniforme, ma non così. Dobbiamo essere più attenti al microambiente immunitario in diverse aree delle metastasi per tener conto delle diverse risposte immunitarie in quei microambienti quando sviluppiamo trattamenti “, dice Padmanee Sharma, M.D., Ph.D., Professore di Oncologia e immunologia medica genitourinaria presso MD Anderso.

La ricerca punta alla combinazione anti-TGF-β, anti-CTLA-4

Il team ha scoperto che la distruzione ossea causata dai tumori porta alla produzione massiccia di fattore di crescita trasformazionale-beta (TGF-β), una proteina che fa polarizzare le cellule T helper in cellule CD4 Th17 invece delle cellule effettrici CD4 Th1 necessarie per innescare un risposta immunitaria antitumorale.

La combinazione del trattamento anti-TGF-β con un inibitore del checkpoint CTLA-4 su cellule T ha soffocato la crescita delle metastasi ossee in un modello murino. “Stiamo lavorando per sviluppare una sperimentazione clinica combinata di anti-CTLA-4 e anti-TGF-β per il carcinoma prostatico metastatico”, afferma Sharma.

Vedi anche, Identificata nuova famiglia di farmaci per combattere il cancro alla prostata.

La maggior parte degli uomini con carcinoma della prostata ha i suoi progressi nel cancro metastatico resistente alla castrazione, che è quasi uniformemente letale. Circa il 70-80% degli uomini con carcinoma prostatico in stadio 4 sviluppa metastasi ossee. Una recente ricerca di Sharma e colleghi ha dimostrato che una combinazione di anti-CTLA-4 (ipilimumab) e anti-PD-1 (nivolumab) ha aiutato alcuni uomini con carcinoma prostatico in stadio 4, ima n gran parte ha fallito contro la metastasi ossea.

Per spiegare questo risultato, il team di Sharma ha prima esaminato il midollo osseo pre e post trattamento dai pazienti per ottenere indizi sulla resistenza al trattamento. I ricercatori hanno inoltre esplorato le loro osservazioni in modelli murini di carcinoma prostatico metastatico e testato terapie di combinazione – “traduzione inversa” dei loro risultati da persone.

Assenza di cellule T CD1 Th1

Quando funziona, il blocco del checkpoint immunitario espande le cellule effettrici CD1 Th1, il che porta all’attivazione delle cellule T CD8 killer e alla generazione di cellule di memoria a lungo termine.

Il team ha trovato numerosi effettori di Th1 nei tessuti molli dei pazienti trattati con Ipilimumab, ma queste cellule cruciali erano in gran parte assenti nelle ossa, dove invece hanno trovato abbondanti cellule Th17.

“Il punto importante qui è l’assenza delle cellule Th1″, osserva Sharma. Le citochine polarizzano le cellule helper in diversi tipi e nel microambiente osseo producono un’abbondanza di cellule Th17. La funzione delle cellule Th17 non è nota.

Il team ha sviluppato due modelli murini di malattia metastatica, uno che rappresentava metastasi ossee e un modello sottocutaneo che rappresentava il carcinoma prostatico primario o metastasi dei tessuti molli.

Come nell’uomo, il trattamento con Ipilimumab e Nivolumab ha ridotto i tumori e prolungato la sopravvivenza dei topi con metastasi dei tessuti molli, ma ha avuto effetti minimi sui tumori e la sopravvivenza di quelli con metastasi ossee.

Il trattamento ha espanso il tumore infiltrandosi nelle cellule T CD4 e CD8 sia nei tessuti molli che nelle ossa, ma non è riuscito a inibire la crescita dei tumori ossei. L’analisi di citometria di massa delle cellule T ha mostrato perché. Le cellule T CD4 nei tumori ossei erano solo dei lignaggi Th17 e T regolatori. Le Treg inibiscono la risposta immunitaria. Non c’erano cellule effettrici Th1.

Nel modello sottocutaneo, gli effettori Th1 sono stati rilevati prima del trattamento e quindi sono aumentati notevolmente dopo il trattamento mentre sono diminuiti Th17 e Tregs.

TGF-β protegge i tumori ossei

La mancanza di cellule Th1 nel midollo osseo ha suggerito un distinto profilo di citochine nel microambiente osseo. Il team ha analizzato i livelli di 13 citochine nei femori portatori di tumore e privi di tumore dei topi.

I ricercatori hanno trovato un aumento significativo di TGF-β, noto per contenere il lignaggio Th1 e guidare sia lo sviluppo di Th17 che Treg. Il Th17 richiede anche la presenza di Interleuchina-6, che è stata trovata abbondantemente, come previsto, nel midollo osseo.

La metastasi ossea innesca un rimodellamento osseo anormale e i componenti ossei sono noti come un serbatoio principale di TGF-β. Il team ha ipotizzato che il rimodellamento della matrice ossea causi i livelli elevati di TGF-β nelle metastasi ossee della prostata.

Gli esperimenti hanno confermato che gli osteoclasti – cellule che degradano l’osso – attivati ​​dai tumori rilasciano quantità eccessive di TGF-β mentre erodono le superfici ossee.

Per testare l’ipotesi nell’uomo, i ricercatori hanno confrontato i livelli di TGF-β nel midollo osseo di donatori sani e pazienti con carcinoma prostatico con e senza metastasi ossee. Non c’era differenza nei livelli di TGF-β tra controlli sani e pazienti senza metastasi ossee, mentre i pazienti con tumori ossei avevano livelli elevati di TGF-β nelle loro ossa.

Il blocco di TGF-β ripristina le cellule Th1 e aumenta l’immunoterapia

Il trattamento di topi con metastasi ossee con la combinazione di Ipilimumab e Nivolumab non è riuscito a fermare la crescita tumorale. Ma l’aggiunta di anti-TGF-β alla combinazione di immunoterapia ha fermato la crescita del tumore.

Anche solo Anti-TGF-β e Ipilimumab hanno soffocato la crescita delle metastasi ossee. Questa combinazione ha anche aumentato la frequenza delle cellule Th1 e ridotto i Treg nel microambiente osseo.