La palmitoilazione consiste nell’introduzione di acidi grassi in determinate proteine affinché possano legarsi alle membrane cellulari. Questo meccanismo è governato da regole precise, che dipendono dalla sequenza di ogni tipo di proteina, e dalla presenza di enzimi specializzati. Finora, la comunità scientifica riteneva che la palmitoilazione delle proteine della membrana periferica potesse avvenire solo in un punto della cellula, l’apparato di Golgi.
“In effetti, queste proteine vengono prodotte nel citosol, il fluido cellulare, e poi ‘nuotano’ verso l’apparato del Golgi, dove vengono modificate prima di essere trasportate dove devono agire“, spiega Gonzalo Solis, ricercatore del Dipartimento di Cellule Fisiologia e Metabolismo presso la Facoltà di Medicina dell’UNIGE, e primo autore di questo lavoro. “Tuttavia, abbiamo ipotizzato la possibilità di una palmitoilazione locale, senza passare per l’apparato di Golgi. Se questo è vero, si aprono possibilità completamente nuove per l’intervento di questo meccanismo“.
Osservare e manipolare le proteine
Per verificare questa ipotesi, il gruppo di ricerca guidato da Vladimir Katanaev, Professore presso il Dipartimento di Fisiologia e Metabolismo Cellulare e presso il Center for Translational Research in Onco-Hematology della Facoltà di Medicina dell’UNIGE, si è concentrato su una proteina chiamata Gαo, che normalmente è localizzato presso la membrana plasmatica e l’apparato di Golgi.
La metodologia utilizzata è completamente nuova: “Abbiamo portato gli enzimi palmitoilanti in un compartimento completamente diverso della cellula, la membrana nucleare“, spiega Gonzalo Solis. “La proteina Gαo è stata reclutata sulla membrana nucleare, consentendoci di identificare l’enzima specifico che la palmitoila. Abbiamo quindi confermato che questo processo può aver luogo proprio nel sito in cui è necessaria la proteina”.
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Contrariamente alle usuali metodologie biochimiche, lo strumento sviluppato da Vladimir Katanaev e dal suo team, che hanno chiamato SwissKASH, è anche il primo a mantenere in vita la cellula e consente l’osservazione dinamica del processo. “Finora non c’era alternativa alla distruzione della cellula”, dice Vladimir Katanaev. “Il nostro metodo consente anche di determinare esattamente quale proteina reagisce a quale enzima localmente, il che è essenziale se vogliamo controllare questo meccanismo a fini terapeutici”.
Un nuovo bersaglio farmacologico
Diverse proteine di membrana periferica, e in particolare le proteine della subunità Gα e le proteine RAS, sono suscettibili di mutazione e quindi acquisiscono un potenziale oncogenico aggressivo. La loro oncogenicità dipende dalla loro capacità di legarsi alla membrana plasmatica; la palmitoilazione gioca quindi un ruolo chiave nella trasformazione di una cellula sana in una cancerosa.
“Inibendo l’enzima che induce la palmitoilazione e impedendo alla proteina oncogenica di legarsi alla membrana plasmatica , si potrebbe quindi disinnescare la sua patogenicità”, afferma Gonzalo Solis. “Possiamo quindi immaginare di bloccare questa specifica reazione senza sbilanciare l’intero sistema”. Gli scienziati mireranno ora ad automatizzare questa metodologia per studiare l’effetto di un’intera serie di prodotti farmaceutici sulla palmitoilazione di oncoproteine selezionate, oltre a testarne la tossicità sull’intera cellula.
Fonte:Nature
