Nuove intuizioni sui meccanismi che promuovono il cancro

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Le cellule generalmente preferiscono non stare troppo strette. In effetti, hanno istituito meccanismi per evitarlo, un fenomeno chiamato “inibizione del contatto”. Un tratto distintivo delle cellule tumorali è che mancano di questa inibizione del contatto e diventano invece invadenti, facilitando la loro diffusione.

La comprensione scientifica del meccanismo alla base di questo cambiamento di comportamento cellulare ha ancora molte lacune. Un nuovo articolo del laboratorio di Joseph Kissil, PhD, Professore di Medicina Molecolare presso lo Scripps Research in Florida, fornisce importanti nuove intuizioni.

Lo studio, pubblicato su Cancer Research da Kissil e colleghi, offre nuovi dettagli su come il segnale “stop-growth” si dispiega durante il contatto cellula-cellula e su come l’interruzione di quel segnale “stop-growth” può promuovere il cancro. Un giocatore chiave in questo meccanismo è una proteina chiamata YAP, un regolatore dell’espressione genica. YAP è uno dei principali effettori di un percorso noto come il percorso dell’ippopotamo, così chiamato dopo che i genetisti hanno scoperto che le mutazioni del gene HPO hanno prodotto una crescita grumosa e simile a un ippopotamo nei modelli di moscerini della frutta. Le cellule sane e gli organi in via di sviluppo “sanno” quando devono crescere e quando devono smettere di crescere, sulla base di molteplici molecole di segnalazione. Questi segnali sono trasmessi da YAP e dalla via dell’ippopotamo.

“Tracciare questi segnali non è solo fondamentale per comprendere la nostra biologia di base, ma per trovare nuovi modi per attaccare i tumori con terapie di precisione”, spiega Kissil. L’aumento della densità cellulare normalmente attiva un cambiamento nella segnalazione cellulare. Lo fa tramite un aumento delle proteine ​​coinvolte nell’inibizione del contatto, p27. Ma un percorso dell’ippopotamo interrotto interferisce con il normale comportamento YAP e blocca l’impennata p27 prevista.

Kissil afferma che il team è stato sorpreso di trovare YAP nel ruolo insolito di chiudere la trascrizione genica. Precedenti studi hanno suggerito che YAP è un attivatore di geni che promuovono la crescita cellulare. La realtà si è rivelata molto più complessa.

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Ciò che mostriamo qui è che YAP può anche disattivare i geni, non solo accenderli. Spegne i geni che altrimenti impedirebbero alle cellule di proliferare “, dice Joseph Kissil, PhD, Professore di Medicina Molecolare dello Scripps Research. Alla fine, come una linea della metropolitana spezzata, l’interruzione del percorso dell’ippopotamo in qualsiasi punto può reindirizzare il comportamento della cellula, lontano dall’inibizione del contatto. La scoperta del doppio ruolo di YAP come promotore e repressore della trascrizione genica fornisce importanti informazioni sugli sforzi per produrre farmaci antitumorali che agiscono su YAP.

“Quando prendiamo di mira YAP nel cancro, ci stiamo concentrando sulla sua funzione di attivatore del cancro, ma ora sappiamo che dobbiamo considerare anche le sue funzioni soppressive“, ha detto Kissil. “Dobbiamo considerare sia l’attivazione che la repressione”. Trovare i giocatori che interagiscono con YAP e hanno un ruolo funzionale nella promozione della crescita del cancro ha richiesto l’uso di una tecnica bioinformatica applicata a tutto il genoma chiamata ChIP-seq. Il lavoro ha comportato la collaborazione con i laboratori di Matthew Pipkin, PhD, di Scripps Research in Florida e Michael Kareta, PhD, di Sanford Research a Sioux Falls, South Dakota. I ricercatori hanno usato ChIP-seq per mappare le relazioni sovrapposte dei geni collegati a YAP che si contano a migliaia.

“Hanno lavorato specificamente nelle cellule umane di Schwann, che sono cellule nervose periferiche che producono la mielina isolante attorno ai nervi, ma i risultati dovrebbero essere applicati ad altri tumori”, afferma Kissil.

Il team ha esaminato YAP nel contesto dell’affollamento cellulare. Ha scoperto che il ruolo di YAP comporta il reclutamento di altre proteine ​​interagenti che includono YY1, noto anche come Yin-Yang 1, EZH2 e un complesso proteico chiamato PRC2.

“Sarà anche importante studiare ulteriormente”, afferma Kissel, “l’interazione di questi attori nel contesto della resistenza ai farmaci antitumorali”.

Fonte: Scripps Research Institute