Arrivare al cuore dei battiti cardiaci

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Immagine, diagramma schematico della struttura della fibra muscolare (a sinistra) e della struttura molecolare dell’intero filamento sottile (a destra) Credit: Osaka University

I ricercatori dell’Università di Osaka hanno usato la criocricroscopia elettronica (CryoEM) per visualizzare i componenti essenziali del muscolo cardiaco, noti come filamenti sottili, con una risoluzione senza precedenti. Hanno anche scoperto il meccanismo con cui questi filamenti regolano il battito cardiaco attraverso le contrazioni del muscolo cardiaco in presenza o assenza di ioni calcio modificando le loro conformazioni. Questo lavoro può avere applicazione nello sviluppo di nuovi farmaci per il trattamento di patologie cardiache causate da mutazioni che colpiscono queste strutture e funzioni.

Il cuore umano è un organo straordinario, in grado di pompare sangue per tutta la vita senza riposo. Tuttavia, molti dei dettagli del suo funzionamento interno rimangono sconosciuti, in parte perché le strutture esatte delle sue proteine ​​muscolari nelle loro forme naturali sono difficili da visualizzare. Ciò è particolarmente vero per i filamenti sottili minuscole strutture filamentose costituite dalle proteine ​​actina, troponina e tropomiosina – a causa delle loro complesse interazioni e piccole dimensioni. È noto da tempo che la contrazione del muscolo cardiaco è controllata dall’aumento e dalla diminuzione ripetuti della concentrazione di ioni calcio all’interno delle cellule muscolari e che il controllo della contrazione è realizzato da cambiamenti nella struttura dei filamenti sottili quando questi ioni si legano ad essi. Tuttavia, il meccanismo esatto non era chiaro.

Ora, usando CryoEM, i ricercatori dell’Università di Osaka hanno rivelato le immagini strutturali ad alta risoluzione di queste proteine. La microscopia elettronica convenzionale di solito danneggia i fragili campioni biologici, il che significa che la loro forma nativa nel corpo non può essere determinata. Al contrario, con la tecnica cryoEM, i campioni vengono congelati istantaneamente in modo che le proteine ​​possano essere riprodotte mentre sono ancora nelle loro conformazioni native.

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È stato molto difficile rivelare l’intera struttura del filamento sottile, ma siamo riusciti a risolverne la struttura utilizzando cryoEM e l’analisi avanzata delle immagini”, afferma il primo autore Yurika Yamada. Il team di Osaka ha dimostrato come, in assenza di ioni calcio, l’accesso della miosina alle regioni di actina sia bloccato in modo tale che le  parti di miosina non possano legarsi ad esse per la contrazione muscolare. Tuttavia, il legame dello ione calcio modifica la conformazione dei filamenti sottili, esponendo i siti di attacco per la contrazione.

“Poiché è noto che molte mutazioni nelle proteine ​​componenti del filamento sottile causano malattie cardiache tra cui l’ipertrofia cardiaca e la cardiomiopatia, le strutture rivelate potrebbero fornire una base molecolare e strutturale per la progettazione di nuovi farmaci”, spiegano gli autori senior Takashi Fujii e Keiichi Namba.

Questa ricerca evidenzia anche il potere della cryoEM di rivelare dettagli anatomici mai visti prima con potenziali scoperte mediche ancora inimmaginabili.

L’articolo, “Le strutture sottili del filamento del muscolo cardiaco rivelano il meccanismo regolatorio del calcio“, è stato pubblicato su Nature Communications.

Fonte, Nature