Nuova strategia genomica rivela le cause di rare malattie genetiche

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Un team guidato da uno scienziato dello Scripps Research ha inventato una nuova tecnica di genomica per rintracciare le cause delle malattie genetiche rare.

La tecnica, che i ricercatori riferiscono in Science, sfrutta il fatto che le persone ereditano due copie o “alleli” di ogni gene, uno dalla madre e uno dal padre. Il nuovo metodo confronta i livelli di attività degli alleli materni e paterni attraverso il genoma e rileva quando l’attività di un allele si trova abbastanza al di fuori dell’intervallo normale per essere una causa plausibile di malattia.

I ricercatori hanno dimostrato la loro tecnica utilizzandola per rivelare geni patogeni in pazienti con rare distrofie muscolari.

“L’aggiunta di questo metodo al nostro kit di strumenti dovrebbe consentirci di rilevare le cause di malattie genetiche rare per alcuni dei casi in cui i metodi standard falliscono”, afferma il primo autore dello studio Pejman Mohammadi, assistente Professore presso il Dipartimento di integrazione Biologia strutturale e computazionale presso lo Scripps Research.

Mohammadi ha iniziato a lavorare al progetto come ricercatore post-dottorato nel laboratorio di Lappalainen presso il New York Genome Center e la Columbia University. Dopo essere entrato allo Scripps Research nel 2018, ha continuato la ricerca in collaborazione con il laboratorio Lappalainen.

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Il team si è concentrato sulla ricerca di un modo migliore per identificare rare malattie genetiche che emergono nelle prime fasi della vita e possono essere significativamente debilitanti o addirittura potenzialmente letali. I metodi standard di sequenziamento dei geni e delle loro trascrizioni, applicati alla persona interessata e ai membri della famiglia, di solito possono rivelare la causa, ma solo se le mutazioni genetiche che guidano la malattia si traducono in proteine ​​mancanti o gravemente troncate.

“Almeno la metà delle rare malattie genetiche ha cause più sottili che non possono essere effettivamente rilevate utilizzando metodi standard”, afferma Mohammadi. “Ad esempio, una mutazione può influenzare una regione del DNA che non è essa stessa un gene ma è coinvolta nella regolazione dell’attività di un gene e la conseguente disregolazione dell’attività di quel gene può portare alla malattia”.

Il metodo sviluppato da Mohammadi e dai suoi colleghi utilizza i dati di trascrizione genica per rilevare differenze nei livelli di attività degli alleli materni e paterni. Molte rare malattie genetiche derivano da mutazioni del DNA che colpiscono un singolo allele di un gene. Confrontare l’attività degli alleli materni e paterni, che condividono lo stesso ambiente molecolare nelle stesse cellule nella stessa persona, è un approccio più sensibile rispetto al confronto dell’attività genetica di una persona con quella di un’altra, poiché in ogni persone differirà in molti altri fattori confondenti che influenzano l’attività genica oltre al loro background genetico.

Per valutare quando l’attività di un allele è veramente anormale, il metodo include un calcolo da dati di trascrizione genica disponibili al pubblico, della gamma normale e sana di differenze nell’attività dell’allele materno rispetto a quella paterna – per ogni gene.

Il metodo, chiamato ANEVA-DOT (analisi della variazione di espressione – test di dosaggio anomalo), può essere usato per identificare una manciata di geni in ciascun individuo con livelli di espressione apparentemente anormali in un allele.

“Il metodo potrebbe dirti che ci sono 10 o 20 geni con livelli di attività allelici che sono lontani e puoi quindi seguire per determinare quale di questi sta causando la malattia – ma rispetto ad altri metodi, riduce drasticamente il numero di geni che devi analizzare”, spiega Mohammadi.

Lui e i suoi colleghi hanno dimostrato il metodo ANEVA-DOT applicandolo a un gruppo di pazienti con malattie genetiche di tipo distrofico muscolare. Hanno rilevato con successo i geni collegati alla malattia nei casi in cui esisteva già una diagnosi e uno squilibrio grave atteso nell’attività degli alleli. In molti casi non diagnosticati, la tecnica ANEVA-DOT ha scoperto un breve elenco di geni legati alla malattia e correlati ai muscoli. In un caso che è stato risolto quando i ricercatori hanno presentato il loro articolo, un gene sospetto scoperto da ANEVA-DOT è stato confermato come causa della malattia.

Gli scienziati stanno ora utilizzando ANEVA-DOT per aiutare un Ospedale pediatrico di San Diego a diagnosticare la malattia genetica nei neonati.

Fonte, Science