Misfolding del DNA collegato ad un aumentato rischio di diabete di tipo 1

0
24

Immagine: Public Domain

È noto che la genetica è un fattore determinante per il rischio di malattie autoimmuni, come il diabete di tipo 1. Nelle cellule umane, il genoma di una persona – circa sei piedi di DNA – viene compresso nello spazio micrometrico del nucleo attraverso un processo di piegatura tridimensionale. Le proteine ​​specializzate decodificano le informazioni genetiche, leggendo le istruzioni dal nostro genoma in un modo specifico per sequenza.

Ma cosa succede quando una variazione di sequenza porta alla cattiva interpretazione dell’istruzione, causando un ripiegamento errato patogeno del DNA all’interno del nucleo? I diversi schemi di piegatura possono renderci più sensibili alle malattie autoimmuni?

Ora, in uno studio unico nel suo genere, i ricercatori della Penn Medicine hanno scoperto, nei topi, che i cambiamenti nella sequenza del DNA possono innescare malfunzionamenti dei cromosomi in un modo che aumenta il rischio di diabete di tipo 1.

Lo studio, pubblicato oggi su Immunity, ha rivelato che le differenze nelle sequenze di DNA hanno cambiato radicalmente il modo in cui il DNA è stato ripiegato all’interno del nucleo, influenzando in definitiva la regolazione – l’induzione o la repressione – dei geni legati allo sviluppo del diabete di tipo 1.”Mentre sappiamo che le persone che ereditano determinati geni hanno un rischio maggiore di sviluppare il diabete di tipo 1, ci sono poche informazioni sui fattori molecolari sottostanti che contribuiscono al legame tra genetica e autoimmunità. La ricerca, per la prima volta, dimostra come il misfolding del DNA – causato dalla variazione della sequenza – contribuisca allo sviluppo del diabete di tipo 1. Con una comprensione più profonda, speriamo di formare una base per sviluppare strategie per invertire il misfolding del DNA e cambiare il corso del diabete di tipo 1 “, dice Golnaz Vahedi, PhD, autore senior dello studio, assistente Professore di genetica alla Perelman School of Medicine (PSOM) presso l’Università della Pennsylvania e membro dell’Institute for Immunology e del Penn Epigenetics Institute.

Vedi anche: Un piccolo impianto bioingegnerizzato promette un sollievo duraturo dal diabete di tipo 1

Le malattie autoimmuni, che colpiscono fino a 23,5 milioni di americani, si verificano quando il sistema immunitario attacca e distrugge organi, tessuti e cellule sani. Esistono più di 80 tipi di malattie autoimmuni, tra cui l’artrite reumatoide, la malattia infiammatoria intestinale e il diabete di tipo 1. Nel diabete di tipo 1, il pancreas smette di produrre insulina, l’ormone che controlla i livelli di zucchero nel sangue. I globuli bianchi chiamati linfociti T svolgono un ruolo significativo nella distruzione delle cellule beta pancreatiche che producono insulina.

Fino ad ora, si sapeva poco sulla misura in cui la variazione di sequenza potrebbe causare una ripiegatura insolita della cromatina e, in definitiva, influenzare l’espressione genica. In questo studio, i ricercatori della Penn Medicine hanno generato mappe genomiche ad altissima risoluzione per misurare il ripiegamento del DNA tridimensionale nei linfociti T in due ceppi di topi: un ceppo di topo sensibile al diabete e resistente al diabete. I due ceppi di topi hanno sei milioni di differenze nel loro DNA genomico, che è simile al numero di differenze nel codice genetico tra due esseri umani.

Il team Penn, guidato da Vahedi e dalla co-prima autrice Maria Fasolino, PhD, dottoranda in Immunologia e da Naomi Goldman, uno studente laureato nella PSOM, ha scoperto che le regioni associate all’insulina precedentemente definite erano anche le regioni più iperpiegate nelle cellule T dei topi diabetici. I ricercatori hanno quindi utilizzato una tecnica di imaging ad alta risoluzione per confermare il malfunzionamento del genoma nei topi sensibili al diabete. È importante sottolineare che hanno scoperto che il cambiamento nei modelli di ripiegatura si è verificato prima che il topo fosse diabetico. I ricercatori suggeriscono che l’osservazione potrebbe servire come strumento diagnostico in futuro se i ricercatori saranno in grado di identificare tali regioni iper-ripiegate nelle cellule T degli umani. Dopo aver stabilito dove la cromatina è ripiegata male nelle cellule T nei topi, i ricercatori hanno cercato di studiare l’espressione genica nell’uomo. Attraverso una collaborazione con il programma di analisi del pancreas umano, i ricercatori hanno scoperto che un tipo di gene nell’uomo ha anche dimostrato un aumento dei livelli di espressione nelle cellule immunitarie che si infiltrano nel pancreas umano. “Anche se è necessario molto più lavoro, i nostri risultati ci avvicinano a una comprensione meccanicistica del legame tra genetica e malattie autoimmuni – un passo importante nell’individuazione dei fattori che influenzano il nostro rischio di sviluppare condizioni, come il diabete di tipo 1″, ha detto Vahedi.

Fonte: Immunity