(Cancro del pancreas-Immagine: Kondo e il suo team hanno scoperto che la sovraespressione di TUG1 in alcuni pazienti con cancro del pancreas porta a un aumento del rilascio di un enzima (DPD), che scompone il chemioterapico, 5-FU, in un composto che non può uccidere le cellule tumorali. Mirare a questo percorso ha ridotto la resistenza alla chemioterapia nei topi. Credito: Yutaka Kondo).
La soppressione di un regolatore genico potrebbe ridurre la resistenza del cancro del pancreas a un trattamento chemioterapico vitale.
I ricercatori della Nagoya University in Giappone hanno scoperto un percorso molecolare che aumenta la resistenza alla chemioterapia in alcuni pazienti con cancro del pancreas. Mirare a un RNA per interromperne l’attività potrebbe migliorare la risposta del paziente alla terapia e aumentare la loro sopravvivenza globale.
“Il cancro al pancreas è una delle neoplasie umane più aggressive, con una sopravvivenza media complessiva inferiore a cinque mesi”, afferma la biologa del cancro Yutaka Kondo della Nagoya University Graduate School of Medicine. “Questa prognosi infausta è in parte dovuta alla mancanza di potenti strategie terapeutiche contro il cancro del pancreas, quindi sono urgentemente necessari trattamenti più efficaci”.
Kondo e i suoi colleghi hanno concentrato la loro attenzione su un lungo RNA non codificante (lncRNA) chiamato gene 1 di sovraregolazione della taurina ( TUG1 ). Gli lncRNA sono regolatori genici, molti dei quali sono stati recentemente identificati per aiutare alcuni tumori a resistere alla chemioterapia. TUG1 è già noto per essere sovraespresso nei tumori gastrointestinali con prognosi infausta e resistenti alla chemioterapia.
I ricercatori hanno scoperto che TUG1 era sovraespresso in un gruppo di pazienti con adenocarcinoma duttale pancreatico. Questi pazienti erano resistenti al trattamento chemioterapico standard 5-fluorouracile (5-FU) e sono morti molto prima rispetto ai pazienti affetti da cancro con bassi livelli di espressione di TUG1. Ulteriori test di laboratorio hanno dimostrato che TUG1 contrasta un microRNA specifico, portando a una maggiore attività di un enzima, chiamato diidropirimidina deidrogenasi, che scompone il 5-FU in un composto che non può uccidere le cellule tumorali.
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Kondo e il suo team hanno scoperto di poter sopprimere TUG1 durante il trattamento con 5-FU di topi con cancro del pancreas utilizzando oligonucleotidi antisenso collegati a un sistema di somministrazione di farmaci mirato al cancro appositamente progettato. Gli oligonucleotidi antisenso interferiscono con l’espressione genica. “I nostri dati forniscono la prova che il nostro approccio terapeutico contro il cancro del pancreas potrebbe essere promettente”, afferma Kondo.
Spiegano gli autori:
“Il superamento della resistenza ai farmaci è una delle maggiori sfide nella chemioterapia antitumorale. In questo studio, esaminiamo se il targeting del gene 1 (TUG1) sovraregolato della taurina potrebbe essere un approccio terapeutico efficace per superare la resistenza ai farmaci nell’adenocarcinoma duttale pancreatico (PDAC). TUG1 è stato espresso a livelli significativamente più alti in 197 tessuti PDAC rispetto ai tessuti pancreatici normali. La sopravvivenza globale dei pazienti con PDAC che erano stati sottoposti a chemioterapia a base di 5-FU era più breve nel gruppo TUG1 alto rispetto al gruppo TUG1 basso . Meccanicamente, TUG1 ha antagonizzato miR-376b-3p e la diidropirimidina deidrogenasi sovraregolata (DPD). L’esaurimento di TUG1 ha indotto la suscettibilità al 5-FU nelle linee di cellule pancreatiche BxPC-3 e PK-9. Coerentemente, la concentrazione cellulare di 5-FU era significativamente più alta in condizioni di esaurimento TUG1. Nei modelli PDAC xenotrapianto, il trattamento endovenoso con un sistema di somministrazione di farmaci specifici per il cancro ( TUG1 -DDS) e 5-FU ha soppresso in modo significativo la crescita del tumore PDAC rispetto al solo trattamento con 5-FU. Questo nuovo approccio che utilizza TUG1 -DDS in combinazione con 5-FU può servire come un’opzione terapeutica efficace per attenuare l’attività DPD e soddisfare i requisiti di dosaggio appropriati di 5-FU nelle cellule PDAC mirate, che possono ridurre gli effetti avversi sistemici della chemioterapia. Il targetdi TUG1 accoppiato a un sistema di somministrazione di farmaci specifici per il cancro, modula efficacemente il catabolismo del 5-FU nelle cellule PDAC cocn sovereespresso TUG1, contribuendo così a una nuova strategia combinatoria per il trattamento del cancro“.
Il team ora prevede di condurre ulteriori indagini di laboratorio per testare l’efficacia di questa strategia terapeutica.
Fonte:Cancer Research
