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Lupus: scoperto nuovo bersaglio terapeutico

(Lupus-Immagine Credit Public Domain).

Un recente studio pubblicato su JCI ha scoperto che il reticolo endoplasmatico di un neutrofilo, l’organello che normalmente produce proteine ​​nella cellula, diventa stressato nel disturbo autoimmune del lupus. Questo stress attiva una molecola chiamata IRE1α, che sembra giocare un ruolo fondamentale nella patogenesi del lupus nei topi.

Un gruppo di ricerca multidisciplinare presso l’Università del Michigan, che abbraccia microbiologia, dermatologia e reumatologia, ha scoperto che IRE1α orchestra il rilascio di trappole extracellulari di neutrofili, o NET, dai neutrofili del lupus. I NET sono strutture appiccicose simili a ragnatele che causano infiammazione se rilasciate nel momento sbagliato o nel posto sbagliato. I NET svolgono un ruolo importante nella patogenesi del lupus e di altre malattie autoimmuni, dove innescano la formazione di autoanticorpi e contribuiscono alla coagulazione e al danno dei vasi sanguigni.

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Grazie al precedente lavoro degli autori dello studio Basel Abuaita, Ph.D. e Mary X. O’Riordan, Ph.D., microbiologi e immunologi presso Michigan Medicine, il gruppo di ricerca sapeva che il percorso IRE1α era importante per l’attivazione dei neutrofili nei modelli di un’altra malattia potenzialmente mortale, l’infezione da Staphylococcus aureus. “Dato che i neutrofili sono iperattivati ​​nel lupus, abbiamo ipotizzato che anche il percorso IRE1α potrebbe far parte della storia di questa malattia. È ciò che ha spinto questa collaborazione e il risultato è stata la scoperta di un percorso IRE1α attivato in modo anomalo nei neutrofili dei pazienti affetti da lupus, che segue da vicino la gravità della malattia “, dice Gautam Sule, Ph.D., Postdoctoral Fellow in Rheumatology, Michigan Medicine.

Tuttavia, questo nuovo studio ha posto sfide uniche, perché secondo l’autore dello studio Jason S. Knight, MD, Ph.D., un reumatologo presso Michigan Medicine, i neutrofili non sono facili da studiare. “Sebbene i neutrofili siano i globuli bianchi più comuni in circolazione, sono difficili da utilizzare in laboratorio perché non vivono a lungo e non esiste un buon sistema di linee cellulari per replicare le loro funzioni”, dice Jason S. Knight. Ciò significava che il team di ricerca doveva purificare quotidianamente i neutrofili dal sangue umano per i propri esperimenti ma, fortunatamente, il lavoro è stato ripagato. Anche se il team ha ora una maggiore comprensioone della biologia dei neutrofili nel lupus, c’è ancora molto da  fare e i prossimi passi includeranno un’analisi di un gruppo più ampio di pazienti con lupus e probabilmente altre malattie correlate come la sindrome da antifosfolipidi.

Vedi anche:Lupus: le piastrine svolgono un ruolo chiave

“Questa è stata una grande collaborazione di biologi di base e scienziati traslazionali. Questo progetto non sarebbe stato possibile se uno dei nostri gruppi avesse provato a farlo da solo”, dice Knight. “Siamo fortunati a trovarci in un luogo come la messaggistica unificata in cui queste partnership non solo sono possibili, ma anche attivamente incoraggiate”.

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Spiegano gli autori:

“I neutrofili amplificano l’infiammazione nel lupus attraverso il rilascio di trappole extracellulari dei neutrofili ( NET ). Il sensore dello stress del reticolo endoplasmatico che richiede l’enzima 1 alfa ( IRE1α ) che richiede inositolo è stato implicato come perpetuatore dell’infiammazione in varie malattie croniche; tuttavia, IRE1α è stato poco studiato in relazione alla funzione dei neutrofili o alla patogenesi del lupus. Qui, abbiamo scoperto che i neutrofili attivati ​​da immunocomplessi derivati ​​dal lupus dimostrano un’attività ribonucleasica IRE1α notevolmente aumentata. È importante sottolineare che una maggiore attività IRE1α è stata rilevata anche nei neutrofili isolati da pazienti affetti da lupus, dove è correlata con l’attività globale della malattia. I neutrofili stimolati dal complesso immunitario hanno prodotto entrambe le specie reattive dell’ossigeno mitocondriale ( mitoROS) e la forma attivata di caspasi-2 in modo IRE1α-dipendente, mentre l’inibizione di IRE1α ha mitigato la NETosi mediata da immunocomplessi (sia nei neutrofili umani che in un modello murino di lupus). La somministrazione di un inibitore IRE1α a topi MRL / lpr inclini al lupus per otto settimane ha ridotto i livelli di ROS mitocondriali nei neutrofili del sangue periferico, limitando anche l’espansione delle plasmacellule e la formazione di autoanticorpi. In sintesi, questi dati sono i primi a identificare un ruolo per IRE1α nell’iperattività dei neutrofili del lupus, con questa via apparentemente a monte della disfunzione mitocondriale, della formazione di ROS mitocondriali e della NETosis. L’inibizione della via IRE1α sembra essere una nuova strategia per neutralizzare la NETosis nel lupus e potenzialmente altre condizioni infiammatorie”.

Fonte:The Journal of Clinical Investigation

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