Come l’infiammazione cronica promuove il cancro al fegato

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Immagine: cellule T citotossiche (a sinistra) che coinvolgono una cellula tumorale (cellula rotonda, centro). Credito: NIH.

L’infiammazione cronica è nota per guidare molti tumori, in particolare il cancro al fegato.

I ricercatori da tempo pensano che l ‘infiammazione influenza direttamente le cellule tumorali, stimolando la loro divisione e proteggendole dalla morte cellulare. Ma i ricercatori della University of California di San Diego di Medicina hanno ora trovato che l’infiammazione cronica del fegato favorisce il cancro, sopprimendo anche l‘immunosorveglianza – un meccanismo di difesa naturale con cui si pensa che il sistema immunitario impedisce lo sviluppo del cancro.

Lo studio è stato pubblicato l’ 8 novembre in Natura .

“I recenti successi nella immunoterapia del cancro – sotto forma di inibitori del punto di controllo immunitario e del trasferimento cellulare delle cellule T – dimostrano come le cellule immunitarie attivate possano sradicare i tumori, ma fino ad ora non abbiamo apprezzato appieno l’immunosorveglianza o il ruolo dell’immunità adattativa nella formazione del tumore» ha detto il maggiore autore dell’ articolo, Michael Karin, Distinctive Professor di Farmacologia e Patologia presso la UC San Diego School of Medicine. “Questo studio fornisce una delle dimostrazioni più forti e più dirette che l’immunità adattativa attivamente impedisce il cancro al fegato “.

Karin ha guidato lo studio con il primo autore Shabnam Shalapour, un Assistente Professore nel suo gruppo.

Il team ha utilizzato un nuovo modello di cancro del fegato in questo studio. Piuttosto che attivare artificiosamente il cancro attraverso le mutazioni genetiche ingegneristiche, questo modello simula più chiaramente il cancro del fegato umano in quanto i tumori si sviluppano come conseguenza naturale di steatoepatite non alcolica (NASH), un disordine metabolico cronico che provoca danni epatici, fibrosi e numerose mutazioni cellulari.

” NASH è associata all’obesità e si prevede che presto diventerà la causa principale del cancro al fegato negli Stati Uniti e in altri paesi occidentali”, ha detto Karin.

I ricercatori hanno scoperto che mutazioni associate a NASH inducono il sistema immunitario, incluse le cellule T citotossiche, a riconoscere e attaccare le cellule tumorali di recente emergenza. Tuttavia, l’infiammazione cronica del fegato sia nei topi che negli esseri umani, ha portato anche all’accumulo di linfociti immunosoppressivi, un tipo di cellule immunitarie che Karin e Shalapour, hanno descritto due anni fa.

Nella battaglia tra questi due tipi di cellule immunitarie, i linfociti immunosoppressivi vincono: usano una molecola nota come PD-L1 per interferire con le cellule T citotossiche.

Con il freno sulle cellule T, i tumori del fegato si sono formati e sono cresciuti nei topi infiammati cronicamente.

Nei topi che non disponevano di cellule T citotossiche contro il tumore, il 27 per cento di 15 topi aveva sviluppato tumori al fegato di grandi dimensioni a sei mesi. A questo stesso punto, i topi che conservavano cellule T citotossiche non avevano tumori. Allo stesso modo, i topi senza linfociti immunosoppressori non avevano alcun tumore, anche a 11 mesi, presumibilmente perchè la loro assenza ha lasciato le cellule T citotossiche da sole a combattere il tumore.

( Vedi anche:L’ aspirina può ridurre il rischio di cancro al fegato nei pazienti con epatite B).

PD-L1 consente ai linfociti immunosoppressivi di sopprimere le cellule T citotossiche, ma questo è anche il loro” tallone di Achille “, ha detto Karin, che ha anche la cattedra alla Ben e Wanda Hildyard per le malattie mitocondriali e metaboliche.

Quando i ricercatori hanno inibito PD-L1 con un farmaco o con l’ingegneria genetica, i plasmociti immunosoppressivi sono stati eliminati dal fegato, le cellule T citotossiche sono state rinvigorite e hanno eliminato i tumori.

“Questi risultati forniscono una spiegazione della notevole capacità dei cosiddetti farmaci anti-PD-1 che bloccano il recettore per PD-L1, di indurre la regressione del cancro del fegato”, ha detto Karin. “Il primo membro di questa classe di farmaci è stato recentemente approvato per il trattamento del cancro al fegato avanzato”.

Karin, Shalapour e la squadra stanno ora elaborando il modo in cui i linfociti immunosoppressivi vengono reclutati nel fegato. Queste informazioni possono rivelare un modo per interferire con l’assunzione o la generazione di queste cellule e potrebbero fornire nuovi mezzi per la prevenzione del cancro al fegato o per il trattamento precoce.

Il cancro del fegato è la seconda causa principale di morte tumorale in tutto il mondo. E’ causato da infiammazione cronica del fegato guidata da epatite B o C, consumo di alcol, malattia epatica alcolica non alcolica (NAFLD) o NASH. Attualmente, l’unico trattamento disponibile è la rimozione chirurgica o l’ablazione dei tumori.

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