Leucemia-immagine: schema illustrativo del trattamento farmacologico seguito dalla profilazione delle proteine di nuova sintesi (NSP) mediante LC-MS/MS multiplex TMT. Fonte: Nature Communications
Una nuova terapia combinata potrebbe ridurre il tasso di recidiva della leucemia, ampliando la finestra temporale per i trapianti di midollo osseo.
Un team di ricerca del Dipartimento di Medicina, Scuola di Medicina Clinica, Facoltà di Medicina LKS, Università di Hong Kong (HKUMed), ha sviluppato una nuova terapia combinata che migliora significativamente i risultati del trattamento e la sopravvivenza nei pazienti affetti da leucemia mieloide acuta (LMA) con mutazioni del gene FLT3. Lo studio ha rilevato che l’uso combinato dell’inibitore di FLT3 Quizartinib e dell’inibitore della sintesi proteica Omacetaxina Mepesuccinato (indicati collettivamente come QUIZOM) sopprime efficacemente la crescita delle cellule tumorali e attiva il sistema immunitario del paziente, raggiungendo un tasso di remissione completa composita (CRc) di circa l’83% e riducendo al contempo il rischio di recidiva.
La terapia combinata QUIZOM ha completato una sperimentazione clinica di Fase 2, i cui risultati sono stati confermati da studi meccanicistici multi-omici. Questa ricerca rappresenta un significativo passo avanti nel trattamento dei tumori del sangue ad alto rischio.
I risultati sono stati pubblicati su Nature Communications.
La terapia combinata aumenta il tasso di remissione dell’80%
La leucemia mieloide acuta è una neoplasia ematologica altamente letale. Le mutazioni del gene FLT3, l’anomalia genetica più comune nella LMA, sono responsabili di circa il 30% dei casi e sono associate a un elevato tasso di recidiva e a una prognosi infausta. Sebbene gli attuali inibitori di FLT3 possano migliorare temporaneamente i risultati del trattamento, non risolvono l’elevato rischio di recidiva. I pazienti spesso necessitano di un trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) tempestivo per prevenire la progressione della malattia.
Guidato dal Professor Anskar Leung Yu-hung, Professore ordinario presso il Dipartimento di Medicina della Facoltà di Medicina Clinica dell’Università di Hong Kong di Medicina (HKUMed), il team di ricerca ha condotto uno studio clinico di Fase 2 tra novembre 2017 e settembre 2020. Quaranta pazienti di età compresa tra 23 e 81 anni, tutti affetti da leucemia mieloide acuta (LMA) con mutazione FLT3 refrattaria alla chemioterapia, sono stati reclutati e trattati con la terapia di combinazione QUIZOM.
I risultati hanno rivelato un tasso di remissione completa (CRc) complessivo di circa l’83%, una sopravvivenza mediana libera da leucemia (LFS) di 10 mesi e una sopravvivenza globale mediana di 12,9 mesi. Tredici pazienti sono stati sottoposti con successo a trapianto di cellule staminali ematopoietiche allogeniche (HSCT) dopo il trattamento.
Il Professor Leung ha affermato: “La terapia di combinazione QUIZOM offre un’opzione di trattamento efficace e praticabile per i pazienti affetti da leucemia mieloide acuta con mutazione FLT3 non idonei alla chemioterapia convenzionale. Migliorando il tasso di remissione, i pazienti sono in una posizione migliore per procedere al trapianto di cellule staminali ematopoietiche come terapia di consolidamento. Con la terapia di mantenimento e il monitoraggio post-trapianto, la maggior parte dei pazienti può raggiungere una remissione duratura“.
Svelare i meccanismi di resistenza ai farmaci e superare le ricadute
Per comprendere più a fondo i meccanismi terapeutici, il team di ricerca ha condotto analisi multi-omiche, rivelando per la prima volta il meccanismo chiave di QUIZOM. La profilazione dell’espressione genica a livello di singola cellula ha dimostrato che la terapia combinata QUIZOM interrompe il metabolismo proteico nelle cellule tumorali, inibendone la crescita e al contempo attiva il sistema immunitario delle cellule T del paziente. Lo studio ha evidenziato il ruolo essenziale dell’attivazione del sistema immunitario nell’efficacia del trattamento, producendo un duplice beneficio simile a quello derivante dalla combinazione di chemioterapia e immunoterapia.
Inoltre, il team ha identificato una popolazione di cellule leucemiche resistenti ai farmaci, simili a cellule staminali, in alcuni pazienti che hanno avuto una ricaduta. Queste cellule sviluppano resistenza attraverso il metabolismo dei fosfolipidi mediato da PLD1, che facilita il ripiegamento delle proteine e ne aumenta la sopravvivenza, portando in definitiva alla ricomparsa della malattia. Lo studio ha confermato che l’aggiunta di un inibitore di PLD1 può sopprimere efficacemente la funzione rigenerativa di queste cellule staminali leucemiche resistenti alla terapia e migliorare l’efficacia complessiva del trattamento.
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Ottenere un brevetto per promuovere il futuro utilizzo clinico
Il Professor Leung ha commentato: “Questo studio dimostra il potenziale clinico di QUIZOM, che consente a un maggior numero di pazienti ad alto rischio di essere idonei al trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) e fornisce una comprensione completa dei suoi meccanismi. Offre una direzione terapeutica chiara e promettente per superare la resistenza ai farmaci nella leucemia“.
“Il team di ricerca ha depositato una domanda di brevetto relativa alla scoperta dell’inibizione della PLD1 nella leucemia, con l’obiettivo di migliorare i regimi terapeutici per la leucemia acuta e, in definitiva, di apportare benefici a un maggior numero di pazienti affetti da neoplasie ematologiche“.
Fonte: Nature Communications