Una nuova ricerca pubblicata su Nature rivela che i cambiamenti nell’intestino legati all’età favoriscono la crescita delle cellule del sangue preleucemiche.
Gli scienziati del Cincinnati Children’s Hospital, insieme a un team internazionale di ricercatori, hanno scoperto un sorprendente legame tra la salute intestinale e il rischio di tumori del sangue. La loro scoperta potrebbe ridefinire la nostra comprensione dell’invecchiamento, dell’infiammazione e dello sviluppo precoce della leucemia.
Con l’avanzare dell’età o quando la salute intestinale è compromessa da una malattia, l’integrità della mucosa intestinale può indebolirsi.Questo indebolimento consente ai sottoprodotti batterici di entrare nel flusso sanguigno. Una molecola in particolare, prodotta da specifici batteri intestinali, agisce come un segnale che stimola la crescita di globuli rossi pre-leucemici dormienti. L’espansione di queste cellule è un passo cruciale verso la progressione della leucemia conclamata.
I risultati sono stati pubblicati il 23 aprile 2025 sulla rivista Nature. Lo studio descrive per la prima volta come si svolge questo processo biologico. Suggerisce inoltre che lo stesso meccanismo possa influenzare il rischio di altre malattie, soprattutto tra gli anziani affetti da una patologia del sangue poco nota chiamata emopoiesi clonale a potenziale indeterminato (CHIP).
“Questo studio fa progredire significativamente la nostra comprensione di come si sviluppano e progrediscono i tumori del sangue, soprattutto negli anziani. La notizia entusiasmante è che potremmo anche avere un modo per intervenire precocemente, prima che queste cellule pre-leucemiche evolvano in una malattia più aggressiva. Non vediamo l’ora di condurre ulteriori studi per perseguire questo nuovo approccio“, afferma Daniel Starczynowski, PhD, Direttore dell’Advanced Leukemia Therapies and Research Center del Cincinnati Children’s Hospital e autore corrispondente del nuovo studio.
“La nostra ricerca dimostra che i cambiamenti intestinali legati all’età rappresentano un fattore di rischio non tradizionale per lo sviluppo di tumori del sangue. Pertanto, prendersi cura del proprio intestino potrebbe essere più importante che mai”, afferma Puneet Agarwal, PhD, ricercatore associato presso la Divisione di Ematologia Sperimentale e Biologia del Cancro, e primo autore dello studio.
Leucemia, invecchiamento e intestino
Oltre 470.000 americani convivono con la leucemia e ogni anno vengono diagnosticati più di 62.000 nuovi casi. Di queste persone, si prevede che quasi 24.000 moriranno a causa della malattia nel 2025, secondo il programma di sorveglianza, epidemiologia e risultati finali (SEER) del National Cancer Institute.
Sebbene i tassi di sopravvivenza alla leucemia siano migliorati nel corso degli anni, questa rimane una forma tumorale potenzialmente letale che colpisce in modo sproporzionato le persone over 65. Gli scienziati si chiedono da tempo perché l’età sia un fattore di rischio così dominante. Ora, Starczynowski e colleghi potrebbero aver trovato una risposta convincente.
Una cascata di rischi di malattie riconducibile a uno zucchero prodotto da batteri
Con l’avanzare dell’età, la parete intestinale diventa più permeabile, consentendo così maggiori interazioni tra il contenuto intestinale e il sistema sanguigno. All’interno dell’intestino, una varietà di batteri “gram-negativi” comuni tende a moltiplicarsi nelle persone anziane, producendo quantità crescenti di uno zucchero batterico chiamato ADP-eptosio. A quanto pare, questo sottoprodotto batterico può causare problemi quando entra nel flusso sanguigno.
“L’ADP-eptosio si trova esclusivamente nel circolo sanguigno degli individui anziani e favorisce l’espansione delle cellule preleucemiche”, afferma Starczynowski. “Questo zucchero è presente anche nei soggetti più giovani che hanno subito alterazioni intestinali”.
Questo studio ha comportato una serie di complessi esperimenti per decifrare i meccanismi che consentono all’ADP-eptosio di agire come combustibile pre-leucemico. È importante sottolineare che il team ha scoperto minuscole strutture di segnalazione chiamate TIFAsomi che si formano all’interno delle cellule, il che indica che l’ADP-eptosio può attivare l’espansione delle cellule del sangue pre-leucemiche.
Infatti, il team ha sviluppato il TIFAsome Assay, un nuovo esame del sangue per rilevare l’attività dell’ADP-eptoso in circolo.
Una volta misurato il processo, il team di ricerca ha potuto vedere implicazioni potenzialmente di vasta portata.
Che cosa è CHIP?
L‘ematopoiesi clonale a potenziale indeterminato (CHIP) descrive una condizione in cui le cellule del sangue di una persona acquisiscono gradualmente mutazioni che predispongono allo sviluppo di malattie. Queste cellule mutate producono quindi copie multiple, o cloni. Alcune di queste mutazioni sono notoriamente collegate ai tumori del sangue. Ma altre sono associate ad altre patologie, tra cui malattie cardiache, ictus e condizioni infiammatorie.
Si stima che il 10-20% degli adulti con più di 70 anni sia affetto da CHIP, ma pochi lo sanno perché non presenta sintomi e non esistono ancora screening di routine.
Nel nuovo studio, i ricercatori hanno generato topi che imitano il CHIP. In questi topi, le cellule pre-leucemiche in fase iniziale si sono espanse notevolmente quando esposte all’ADP-eptosio dei batteri intestinali.
“Si tratta di una tempesta perfetta di fattori di rischio: alterazioni del microbiota intestinale e della permeabilità intestinale legate all’età, esposizione all’ADP-eptosio e presenza di cellule preleucemiche. Insieme, creano un ambiente che favorisce l’espansione delle cellule preleucemiche dannose”, afferma Starczynowski.
Un possibile modo per bloccare il processo
Durante lo studio delle cellule del sangue colpite, il team di ricerca del Cincinnati Children’s ha scoperto che la capacità dell’ADP-eptosio di innescare l’espansione delle cellule pre-leucemiche dipende direttamente da una proteina recettore presente nelle cellule del sangue mutanti, chiamata ALPK1.
In teoria, bloccare la funzione di quel recettore potrebbe impedire alla condizione CHIP di evolvere in leucemia e di contribuire ad altre malattie croniche correlate. Attualmente, tuttavia, non esiste alcun farmaco in grado di inibire l’ALPK1.
Il team di ricerca ha esplorato diverse possibili strategie per interrompere la via di segnalazione dell’ALPK1. Hanno riferito di aver trovato un candidato in grado di fare la differenza: un enzima prodotto dal gene UBE2N. Quando le cellule pre-leucemiche venivano trattate con l’inibitore di UBE2N, la loro espansione risultava significativamente ostacolata, anche in presenza di ADP-eptosio.
Sono necessarie molte più ricerche per capire come trasformare queste scoperte basate sui topi in un metodo per prevenire la leucemia negli esseri umani.
“Uno dei nostri obiettivi è sviluppare un inibitore dell’ALPK1 che possa essere utilizzato negli esseri umani. Questi risultati forniscono spunti promettenti che ci aiuteranno a progredire”, afferma Starczynowski.
Spiegano gli autori:
“L’ematopoiesi clonale a potenziale indeterminato (CHIP) comporta la graduale espansione delle cellule ematopoietiche preleucemiche mutanti, che aumenta con l’età e conferisce un rischio per molteplici malattie, tra cui leucemia e condizioni immuno-correlate. Sebbene il rischio assoluto di trasformazione leucemica negli individui con CHIP sia molto basso, il più forte predittore di progressione è l’accumulo di cellule ematopoietiche mutanti. Nonostante le note associazioni tra CHIP e aumento della mortalità per tutte le cause, la nostra comprensione dei fattori ambientali e regolatori che sono alla base di questo processo durante l’invecchiamento rimane rudimentale. Qui mostriamo che le alterazioni intestinali, che possono verificarsi con l’età, portano alla disseminazione sistemica di un metabolita microbico che promuove l’espansione delle cellule preleucemiche. Nello specifico, l’ADP -d- glicero-β -d- manno-eptosio (ADP-eptosio), un sottoprodotto biosintetico specifico dei batteri Gram-negativi, si trova esclusivamente nella circolazione degli individui anziani e favorisce l’espansione delle cellule preleucemiche. L’ADP-eptosio è anche associato a un aumento dell’infiammazione e del rischio cardiovascolare nella CHIP. Meccanicisticamente, l’ADP-eptosio si lega al suo recettore, ALPK1, innescando la riprogrammazione trascrizionale e l’attivazione di NF-κB che conferisce alle cellule preleucemiche un vantaggio competitivo dovuto all’eccessiva proliferazione clonale. Collettivamente, identifichiamo che l’accumulo di ADP-eptosio rappresenta un collegamento diretto tra invecchiamento ed espansione di rare cellule preleucemiche, suggerendo che l’asse ADP-eptosio-ALPK1 è un promettente bersaglio terapeutico per prevenire la progressione della CHIP verso la leucemia conclamata e le condizioni immuno-correlate“.
Implicazioni oltre la leucemia
Una nuova serie di studi suggerisce che CHIP possa contribuire anche ad altre patologie legate all’età, tra cui malattie cardiovascolari , artrite reumatoide, gotta e osteoporosi. Questi risultati sottolineano il ruolo del microbiota intestinale come custode della salute sistemica.
“CHIP sta emergendo come un importante problema di salute pubblica”, afferma Starczynowski. “Oltre 10 milioni di anziani potrebbero essere affetti da CHIP senza saperlo. Il nostro studio suggerisce che preservare la salute intestinale potrebbe essere una strategia efficace per prevenire malattie del sangue e potenzialmente altre patologie legate all’età”.
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Come possono gli individui ridurre il proprio rischio?
Ci vorranno anni per produrre nuovi farmaci basati sulla scoperta di questa correlazione tra salute intestinale e rischio di leucemia. Nel frattempo, molti anziani potrebbero chiedersi cosa possono fare per ridurre al minimo il rischio di sviluppare la leucemia intestinale cronica (CHIP).
Potrebbe essere possibile gestire meglio la salute intestinale attraverso aggiustamenti dietetici o utilizzando prebiotici o probiotici. Molte ricerche suggeriscono che la composizione e la funzione del microbiota intestinale possono essere manipolate.
“Ma per affrontare CHIP, non sono ancora stati individuati i corretti cambiamenti dietetici né i probiotici accurati ed efficaci“, afferma Starczynowski.
Riferimento: Nature