Immagine, in uno dei modelli di topo per questa ricerca, un lato del percorso spinale discendente è danneggiato (in alto a destra) mentre l’altro lato (in alto a sinistra) rimane intatto. In questa immagine, strisce luminose sulla destra mostrano che nei topi trattati con Gabapentin, gli assoni motori discendenti sono in grado di germogliare per inviare impulsi nervosi alla parte denervata del midollo spinale – un passo fondamentale nella ricostruzione del sistema nervoso centrale dopo l’infortunio. Credito: la Ohio State University.
Una nuova ricerca sui topi suggerisce che il trattamento a lungo termine con Gabapentin, un farmaco comunemente prescritto per il dolore ai nervi, potrebbe aiutare a ripristinare la funzione dell’arto superiore dopo una lesione del midollo spinale.
Nello studio, i topi trattati con Gabapentin hanno riguadagnato circa il 60 percento della funzione delle zampe anteriore in un test di deambulazione qualificato, rispetto al ripristino di circa il 30 percento dei topi che hanno ricevuto un placebo.
Il farmaco blocca l’attività di una proteina che ha un ruolo chiave nel processo di crescita degli assoni, le estensioni lunghe e sottili dei corpi delle cellule nervose che trasmettono messaggi. La proteina arresta la crescita degli assoni a volte quando si formano le sinapsi, consentendo la trasmissione di informazioni a un’altra cellula nervosa.
La ricerca ha dimostrato che Gabapentin impedisce alla proteina di innescare i freni, il che ha permesso agli assoni di crescere più a lungo dopo l’infortunio.
“C’è un certo recupero spontaneo nei topi non trattati, ma non è mai completo. I topi trattati hanno ancora deficit, ma sono significativamente migliori”, ha detto l’autore senior Andrea Tedeschi, assistente Professore di neuroscienze presso la Ohio State University.
“Questa ricerca ha implicazioni traslazionali perché il farmaco è clinicamente approvato e già prescritto ai pazienti”, ha detto il ricercatore. “Penso che ci siano prove sufficienti per riconsiderare il modo in cui utilizziamo questo farmaco in clinica. L’implicazione della nostra scoperta potrebbe anche avere un impatto su altre condizioni neurologiche come lesioni cerebrali e ictus”.
La funzione riacquistata nei topi si è verificata dopo quattro mesi di trattamento, l’equivalente di circa nove anni nell’uomo adulto.
“Dobbiamo davvero considerare che la ricostruzione dei circuiti neuronali, specialmente in un sistema nervoso centrale adulto, richiede tempo. Ma può succedere”, ha affermato Wenjing Sun, ricercatore Professore di neuroscienze dell’Ohio State e primo autore della pubblicazione.
Lo studio è pubblicato nel Journal of Clinical Investigation.
La lesione del midollo spinale in questi topi si trova vicino nella parte superiore della colonna vertebrale. Gli esseri umani con questo tipo di lesione generalmente perdono abbastanza sensibilità e movimento da richiedere assistenza nelle attività quotidiane.
Dopo aver ricevuto Gabapentin per quattro mesi, i topi trattati erano più in grado di muoversi attraverso una scala orizzontale e utilizzare le dita dei piedi anteriori rispetto ai topi non trattati. Quando i ricercatori hanno usato una tecnica speciale per mettere a tacere i neuroni nel percorso di riparazione che avevano preso di mira, non c’era differenza nel recupero funzionale tra topi trattati e non trattati.
“Ora possiamo tranquillamente affermare che qualunque cosa vediamo in termini di alterazioni strutturali e funzionali di questo percorso motorio è davvero significativa nel promuovere il recupero in questi topi “, ha detto Tedeschi.
“Il Gabapentin viene somministrato quando il sistema nervoso sta già avendo problemi associati alla plasticità disadattiva che ostacola la normale funzione. Lo stiamo somministrando molto, molto prima, quando il sistema nervoso potrebbe essere più reattivo alla programmazione di un processo di riparazione adattativo”, ha detto il ricercatore.
Vedi anche, Lesione del midollo spinale: come rigenerare i neuroni danneggiati.
Uno studio retrospettivo sui dati medici europei pubblicato nel 2017 ha mostrato che gli individui che avevano ricevuto anticonvulsivanti – Gabapentin o un farmaco simile – subito dopo la lesione del midollo spinale, hanno riguadagnato la funzione motoria. Non è stato uno studio clinico, ma l’analisi ha mostrato un’associazione tra l’assunzione di una classe di farmaci chiamati gabapentinoidi e il recupero della forza muscolare.
“Rimangono molte domande: come e quando regolare la quantità di Gabapentin utilizzata per il trattamento e se il farmaco potrebbe essere combinato con altri interventi utilizzati per promuovere la riparazione di un midollo spinale ferito nelle fasi croniche. Ma testare l’efficacia del farmaco su modelli animali più grandi è un passo logico successivo prima di intraprendere studi clinici”, ha detto Tedeschi.
“Con tutte le prove e le intuizioni meccanicistiche che forniamo, mi sento come se fossimo in una situazione migliore per iniziare a pianificare un tipo di ricerca più traslazionale”, ha detto il ricercatore. “È il momento giusto per provare”.
La ricerca di Tedeschi si concentra sui neuroni nel tratto corticospinale, in particolare sui motoneuroni che trasportano segnali dal sistema nervoso centrale ai muscoli dicendo al corpo di muoversi. Queste cellule sono particolarmente importanti nel controllo del movimento volontario, che è compromesso nelle lesioni del midollo spinale cervicale.
Questo lavoro si basa sulla recente scoperta del ruolo regolatore di un recettore neuronale chiamato alpha2delta2 nel controllo della capacità di crescita degli assoni. Tedeschi e colleghi hanno determinato che alpha2delta2 facilita la formazione di sinapsi mettendo il freno alla crescita degli assoni, un passaggio essenziale durante lo sviluppo del sistema nervoso centrale.
I ricercatori hanno scoperto in questo studio che dopo una lesione del midollo spinale cervicale, i motoneuroni sopra la colonna vertebrale aumentavano l’espressione di questo recettore, interferendo con la capacità degli assoni di ricrescere. Se la riparazione degli assoni non va come previsto e i circuiti neuronali vengono riorganizzati in modo improprio, le persone con lesioni del midollo spinale possono sperimentare movimenti e dolore incontrollati.
“Quando i circuiti neuronali devono essere ricostruiti dopo un infortunio, dobbiamo ridimensionare l’espressione del recettore in modo che gli assoni possano impegnarsi nuovamente in un programma di crescita attiva. E abbiamo scoperto che invece, nella lesione spinale fanno esattamente il contrario”, ha detto Tedeschi. “Questo recettore può essere bloccato farmacologicamente attraverso la somministrazione di farmaci clinicamente approvati chiamati Gabapentinoidi – ad esempio Gabapentin e Pregabalin – e questo è un obiettivo molto potente che puoi modulare fintanto che assumi il farmaco”.
