Tumori-immagine: la regolazione dinamica del metabolismo della lisina tumorale regola la funzione delle cellule T. Schema che illustra il compromesso metabolico lisina-arginina nel microambiente tumorale che consente una proliferazione tumorale sostenuta e la simultanea evasione immunitaria. Grafica creata con BioRender (69). Crediti: Science Immunology
I tumori possiedono una miriade di meccanismi per garantire la propria sopravvivenza, anche a scapito dell’organismo ospite. Ora gli scienziati stanno approfondendo le modalità con cui le cellule cancerose alterano il metabolismo di specifici amminoacidi per favorire la crescita della neoplasia, eludendo al contempo l’attività antitumorale del sistema immunitario dell’ospite.
I biologi oncologi del Dipartimento di Cancro Colorettale della Facoltà di Medicina dell’Università di Zhejiang a Hangzhou, in Cina, hanno scoperto, sia in modelli animali che in tumori umani, che specifici amminoacidi sono predominanti nelle strategie di sopravvivenza cruciali delle cellule tumorali. Ad esempio, un maggiore utilizzo dell’amminoacido arginina ha favorito una rapida progressione del tumore, mentre un metabolismo ridotto di un altro amminoacido, la lisina, ha impedito l’attivazione dei linfociti T citotossici, comunemente noti come linfociti T killer.
La ricerca è stata pubblicata sulla rivista Science Immunology.
“Il nostro studio mette in luce un compromesso tra aminoacidi che ottimizza dinamicamente le preferenze metaboliche dei tumori per promuovere la proliferazione e l’evasione immunitaria”, scrive il Dottor Weiwei Yu, autore principale di una ricerca articolata su più fronti che ha esplorato gli adattamenti metabolici che alterano il microambiente tumorale e potenzialmente ne stimolano la crescita.
Cambiare il panorama metabolico
Sebbene gli scienziati siano a conoscenza da decenni delle diverse strategie impiegate dalle cellule maligne per garantire la propria sopravvivenza, l’impatto della doppia attività degli amminoacidi sulla progressione tumorale e sull’immunità antitumorale è rimasto in parte oscuro. La nuova ricerca offre una prospettiva più chiara, dimostrando che il metabolismo dell’arginina e della lisina viene sostanzialmente alterato per supportare la crescita e la sopravvivenza del tumore.
Precedenti ricerche avevano suggerito che le cellule tumorali possono controllare la disponibilità di aminoacidi nel microambiente tumorale, ma non era chiaro quali effetti avessero la lisina e i suoi metaboliti sui tumori e sulle cellule immunitarie.
Alla ricerca di chiarezza, Yu e colleghi hanno analizzato i livelli di metaboliti del microambiente tumorale in tumori umani e modelli murini di cancro. Le loro analisi hanno rivelato che le cellule tumorali aumentavano l’espressione del gene SLC7A1, che promuove l’assorbimento e l’utilizzo dell’arginina. Questo cambiamento metabolico favoriva la crescita del tumore.
Al contrario, le cellule tumorali hanno ridotto l’espressione del gene SLC7A2, diminuendo così l’assorbimento e la degradazione della lisina. Questo ha abbassato i livelli di acido glutaconico, un metabolita della lisina, nel microambiente tumorale. Tale singola azione ha favorito l’evasione immunitaria, rendendo più facile per i tumori evitare i linfociti T citotossici del sistema immunitario.
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Proliferazione e elusione
“Le cellule tumorali promuovono la disregolazione metabolica delle cellule immunitarie controllando il panorama metabolico del microambiente tumorale”, ha osservato Yu nello studio. “Non è chiaro se i tumori limitino specifici nutrienti per favorire una crescita rapida e l’evasione immunitaria, oltre al consumo eccessivo di nutrienti per sostenere l’anabolismo”.
La repressione del catabolismo della lisina nelle cellule tumorali, ad esempio, ha causato il declino di un prodotto di degradazione della lisina, l’acido glutaconico, il che ha creato un problema importante, secondo quanto scoperto dal team, perché questo acido stimola le cellule T CD8 antitumorali.
Inibire la capacità delle cellule T citotossiche di svolgere attività di sorveglianza e distruggere le cellule tumorali ha permesso al tumore di creare l’equivalente del mantello dell’invisibilità di Harry Potter. Eludere il sistema immunitario ha favorito la crescita e la proliferazione del tumore, come hanno scoperto Yu e colleghi.
Il team ha inoltre riferito di aver trovato prove inequivocabili del fatto che i tumori sono contemporaneamente in grado di progredire e di eludere il sistema immunitario tramite gli amminoacidi, poiché le cellule maligne sono pienamente attrezzate per sfruttare le attività metaboliche dell’arginina e della lisina.
Un arsenale completo di tattiche di sopravvivenza
Oltre al ruolo dei due amminoacidi evidenziato nella ricerca di Yu e colleghi, gli scienziati conoscono da tempo altre strategie che i tumori impiegano per sostenere la loro crescita e sopravvivenza.
Studi condotti decenni fa dal compianto ricercatore dell’Università di Harvard Judah Folkman hanno rivelato che il processo di angiogenesi, ovvero lo sviluppo dei vasi sanguigni, permette ai tumori di attingere al sistema circolatorio dell’organismo per ottenere nutrienti. I tumori spesso crescono lungo i vasi sanguigni, che possono essere sfruttati dalle cellule cancerose.
Altri metodi per garantire la sopravvivenza a spese delle cellule ospiti normali includono la resistenza all’apoptosi (morte cellulare programmata) e il blocco dei segnali necessari al corretto funzionamento delle cellule ospiti. Le cellule tumorali possono anche imitare o clonare questi segnali per produrre i propri fattori di crescita.
A quanto pare, la crescita del cancro richiede una quantità straordinaria di energia cellulare, creando una crisi ambientale per i tessuti circostanti il tumore. Ed è proprio all’interno di questo microambiente ad alto stress, dove si concentrano le richieste energetiche, che si manifesta il compromesso tra gli amminoacidi scoperto da Yu e colleghi.
Alterando la chimica cellulare per aumentare simultaneamente l’espressione dell’arginina e bloccare la degradazione della lisina, il team ha dimostrato che i tumori non si limitano ad alimentare i propri meccanismi fuori controllo. Essi impoveriscono attivamente il microambiente di sottoprodotti immunostimolanti come l’acido glutaconico, neutralizzando di fatto le principali difese dell’organismo prima ancora che un attacco possa avere inizio.
Tuttavia, la storia dell’arginina e della lisina non è una storia in cui i tumori detengono tutto il potere. Il team ha anche scoperto che, quando i livelli di acido glutaconico erano aumentati, si verificava una maggiore infiltrazione di cellule T CD8 nei pazienti con cancro del colon-retto. Inoltre, i pazienti con livelli più elevati di metabolismo della lisina mostravano una migliore risposta alla terapia con inibitori dei checkpoint immunitari, hanno scoperto Yu e i suoi colleghi.
Analogamente, l’integrazione della terapia con inibitori dei checkpoint immunitari con acido glutaconico in modelli murini di cancro ha migliorato l’efficacia del trattamento. Nello studio, Yu ha ipotizzato che intervenire sul metabolismo della lisina e sull’acido glutaconico potrebbe migliorare i futuri risultati dell’immunoterapia per i pazienti sottoposti a trattamento per il cancro.
Fonte: Science Immunology