La proteotossicità mitocondriale sembra essere l’epicentro della patogenesi molecolare

proteotossicità mitocondriale

La proteotossicità mitocondriale sembra essere l’epicentro della patogenesi molecolare.

I ricercatori dell’Università di Helsinki hanno scoperto i meccanismi di una nuova risposta allo stress cellulare derivante dalla tossicità delle proteine ​​appena sintetizzate. L’attivazione della risposta allo stress è l’epicentro degli eventi molecolari generati da mutazioni genetiche che causano una sindrome neurologica complessa.

In tutti gli organismi viventi, la capacità di tradurre il codice genetico in proteine ​​è il passo definitivo nell’espressione genica. I mitocondri sono noti come la centrale elettrica della cellula, un organello indispensabile con un genoma unico e un macchinario dedicato alla sintesi proteica.

 Negli esseri umani, il DNA mitocondriale è ereditato solo dalla madre e codifica solo 13 proteine ​​essenziali per il metabolismo energetico. I difetti nella sintesi fedele di queste 13 proteine ​​rappresentano il più grande gruppo di disturbi mitocondriali umani ereditari, che mostrano un’eterogeneità clinica eccezionale in termini di presentazione e gravità. Le interruzioni del metabolismo energetico da sole non spiegano il meccanismo della malattia.

“La capacità di trattare i pazienti è stata ostacolata dalla frammentata comprensione della patogenesi molecolare e, quindi, colmare questo divario di conoscenze è fondamentale”, afferma il Direttore della ricerca Brendan Battersby dell’Istituto di biotecnologie dell’Università di Helsinki.

I geni AFG3L2 agiscono come regolatori del controllo di qualità mitocondriale, prevenendo l’accumulo di prodotti di traduzione tossici e mantenendo così sano l’organismo e la cellula. Le mutazioni nei geni AFG3L2 e nella proteina paraplegina causano un rimodellamento della forma e della funzione mitocondriale che sono uno dei primi fenotipi cellulari conosciuti nella malattia. Tuttavia, il meccanismo con cui questi eventi sono sorti è finora sconosciuto. Il gruppo di ricerca di Brendan Battersby, presso l’Institute of Biotechnology, Università di Helsinki, ha ora risolto un puzzle molecolare associato a mutazioni genetiche legate a una sindrome neurologica sfaccettata.

Vedi anche,Trovate prove dell’ eredità paterna del DNA mitocondriale.

Una ricerca recentemente pubblicata del gruppo di Battersby ha rivelato che l’eziologia degli effetti cellulari era una proteotossicità che si verificava durante la sintesi di nuove proteine ​​mitocondriali. Il gruppo ha mostrato come questa proteotossicità fosse un fattore scatenante per una progressiva cascata di eventi molecolari come parte di una risposta allo stress che alla fine rimodella la forma e la funzione mitocondriale.

È interessante notare come un farmaco clinicamente approvato, in grado di attraversare la barriera emato-encefalica, possa bloccare la produzione delle proteine ​​tossiche e la conseguente risposta allo stress.

“Poiché la proteotossicità mitocondriale si trova nell’epicentro della patogenesi molecolare, impedire la produzione di proteine ​​mitocondriali tossiche apre un promettente paradigma terapeutico da perseguire per i pazienti”, afferma Battersby.

Il prossimo passo della ricerca è di testare l’efficacia del farmaco in uno studio preclinico in doppio cieco in modelli animali di queste malattie.

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