Dieta occidentale-Image Credit: Yuriy Golub / Shutterstock
Un nuovo studio suggerisce che l’esposizione ai grassi saturi potrebbe danneggiare il sistema nervoso intestinale innescando un danno neuronale dipendente dal ferro, offrendo così un indizio meccanicistico per i problemi digestivi legati all’alimentazione.
In un recente studio pubblicato sul Journal of Clinical Investigation, un gruppo di ricercatori ha indagato se una dieta occidentale nei topi e l’esposizione all’acido palmitico in modelli murini e in modelli ex vivo del sistema nervoso enterico umano, scatenino danni al sistema nervoso enterico mediati dalla ferroptosi e compromettano la funzionalità intestinale.
Sfondo
E se gli alimenti comunemente associati all’obesità potessero danneggiare anche il sistema nervoso intestinale? Il sistema nervoso enterico, noto anche come “secondo cervello”, controlla la digestione, la motilità intestinale, la secrezione e la comunicazione immunitaria. Problemi digestivi come stitichezza e gonfiore addominale sono sempre più frequentemente riscontrati nelle persone che seguono diete in stile occidentale ricche di grassi saturi.
Le ricerche dimostrano che le tipiche diete occidentali sono associate a disturbi metabolici, infiammazione e danni ai nervi. Tuttavia, i meccanismi biologici alla base di come l’eccesso di grassi alimentari influisca sui neuroni enterici rimangono poco chiari. Sono necessarie ulteriori ricerche per identificare i percorsi che causano questo danno.
Informazioni sullo studio
I ricercatori hanno studiato l’effetto dei grassi sul sistema nervoso enterico utilizzando modelli di laboratorio, animali e di tessuto umano. Hanno somministrato a topi maschi e femmine una dieta standard o una dieta “occidentale” ricca di grassi e acidi grassi saturi, tra cui l’acido palmitico, per 12 settimane. Hanno anche verificato se l’aumento del fattore nucleare eritroide 2-correlato 2 ( Nrf2 ), una proteina antiossidante che regola l’attività nervosa, potesse ridurre il danno ai nervi.
La motilità del colon è stata valutata mediante un test di espulsione di microsfere per determinare il tempo di transito intestinale. Il tessuto del colon è stato raccolto e analizzato per individuare marcatori di depositi di ferro, stress ossidativo, perossidazione lipidica e morte cellulare neuronale. Per valutare le modificazioni cellulari sono state utilizzate la reazione a catena della polimerasi quantitativa in tempo reale ( qPCR ), l’immunofluorescenza, il western blotting, il sequenziamento dell’acido ribonucleico ( RNA ) e altri metodi.
Nell’esperimento, i ricercatori hanno utilizzato neuroni enterici fetali murini e neuroni enterici adulti in coltura primaria. I neuroni in coltura sono stati esposti all’acido palmitico (un acido grasso saturo e uno dei principali acidi grassi circolanti, rilevante per l’esposizione ai grassi nella dieta occidentale) per valutare come questo potesse influenzare la concentrazione intracellulare di ferro, la funzione mitocondriale, la produzione di specie reattive dell’ossigeno, la segnalazione del calcio e la vitalità cellulare. I ricercatori hanno anche utilizzato la ferrostatin-1, un inibitore della ferroptosi, per determinare se gli effetti osservati fossero dovuti alla ferroptosi.
Hanno coltivato gangli mioenterici prelevati da pazienti sottoposti a colectomia e li hanno esposti alla stessa sostanza a base di acido palmitico per misurare l’effetto dell’acido palmitico sui neuroni enterici umani rispetto a quelli murini. Hanno quindi utilizzato tecniche di imaging e molecolari avanzate per valutare la sopravvivenza cellulare, la regolazione del ferro e le risposte cellulari di supporto.
Risultati dello studio
Lo studio ha rilevato che l’esposizione all’acido palmitico ha determinato numerosi effetti coerenti con la ferroptosi. I neuroni enterici trattati con acido palmitico hanno mostrato un’espressione aumentata del recettore della transferrina 1 (TfR1) e della catena pesante della ferritina 1 (FTH1), entrambi coinvolti nell’assorbimento e nell’immagazzinamento del ferro. Inoltre, si è osservata una diminuzione delle vie di segnalazione protettiva che regolano l’esportazione del ferro e i meccanismi di difesa antiossidante.
I marcatori neuronali come la β-tubulina di classe III e la sintasi dell’ossido nitrico neuronale risultavano diminuiti, suggerendo che le cellule neuronali stessero perdendo le loro normali caratteristiche cellulari. Alti livelli di perossidazione lipidica e accumulo di 4-idrossinonenale indicavano che il danno ossidativo stava interessando il sistema nervoso enterico. Al contrario, la ferrostatin-1 riduceva l’accumulo di ferro all’interno delle cellule, diminuiva lo stress ossidativo e preveniva la morte cellulare, fornendo la prova che la ferroptosi fosse responsabile del danno.
L’aumento dei livelli di acido palmitico è risultato correlato all’aumento dei livelli di specie ossidative prodotte dai mitocondri, ha alterato l’integrità strutturale dei mitocondri, ha aumentato la quantità di ferro nei mitocondri e ha diminuito l’espressione dei geni mitocondriali responsabili della produzione di energia. Inoltre, si è osservata una significativa riduzione delle proteine che inibiscono la ferroptosi, come la glutatione perossidasi 4 e la proteina soppressore della ferroptosi 1. Ciò ha ridotto la protezione contro il danno ossidativo e ha aumentato il tasso di cambiamenti degenerativi nei neuroni.
Esperimenti funzionali hanno dimostrato che l’acido palmitico ha due effetti specifici. I neuroni hanno mostrato alterazioni nella segnalazione del calcio dopo una breve esposizione. Tuttavia, dopo un’esposizione prolungata, i neuroni sono diventati incapaci di produrre risposte normali del calcio alla stimolazione del campo elettrico e hanno mostrato una sostanziale morte cellulare neuronale e la perdita dell’espressione dei marcatori neuronali. Queste alterazioni dopo un’esposizione a lungo termine sembrano essere dovute alla ferroptosi piuttosto che a effetti fisiologici temporanei, poiché la somministrazione di ferrostatin-1 ha ridotto gli effetti a lungo termine derivanti dall’esposizione cronica ai lipidi. Al contrario, la ferrostatin-1 non ha alterato gli effetti a breve termine dell’acido palmitico sulla segnalazione del calcio, indicando che l’esposizione acuta e cronica hanno agito attraverso meccanismi differenti.
Nei topi alimentati con una dieta occidentale si è osservato un rallentamento del transito colico, indicativo di un’alterazione della motilità gastrointestinale. Inoltre, questi topi hanno mostrato un aumento dell’accumulo di ferro, un incremento dei marcatori di ferroptosi, una diminuzione dell’espressione della sintasi dell’ossido nitrico neuronale e segni di neurodegenerazione enterica. Il potenziamento della segnalazione di Nrf2 ha migliorato le difese antiossidanti, ridotto la disregolazione del ferro, migliorato la salute neuronale e prevenuto il rallentamento del transito colico indotto dalla dieta occidentale nel modello murino.
Risultati simili sono stati osservati nei tessuti umani: i gangli mioenterici umani esposti all’acido palmitico hanno mostrato un’estesa morte neuronale, un’aumentata espressione di TfR1 e FTH1 e l’attivazione delle cellule gliali enteriche. In 2 dei 14 preparati derivati da pazienti, è stato riscontrato un considerevole danno strutturale ai gangli mioenterici umani, indicando che l’esposizione all’acido palmitico ha indotto alterazioni ferroptotiche neuronali, attivazione gliale e, in alcuni campioni, un danno strutturale più esteso all’interno del sistema nervoso enterico umano.
Leggi anche:La dieta occidentale impoverisce le cellule immunitarie che proteggono le arterie
Conclusione
I ricercatori hanno scoperto che l’esposizione a una dieta occidentale nei topi e all’acido palmitico in modelli cellulari e di tessuto umano ex vivo promuove la neurodegenerazione enterica attraverso la ferroptosi. Questi cambiamenti alterano la motilità gastrointestinale e potrebbero contribuire a spiegare i sintomi digestivi spesso riscontrati nell’obesità e nei disturbi metabolici.
I ricercatori hanno anche dimostrato che l’attivazione di Nrf2 può proteggere i neuroni enterici, ripristinare i livelli di antiossidanti e migliorare la salute intestinale in modelli sperimentali. Inoltre, la scoperta della ferroptosi come nuova causa di danno al sistema nervoso intestinale apre nuove opportunità per lo sviluppo futuro di trattamenti volti a prevenire i problemi gastrointestinali legati all’alimentazione. Tuttavia, poiché lo studio è stato condotto principalmente su modelli murini, neuroni murini in coltura e gangli mioenterici umani ex vivo, i risultati supportano un percorso meccanicistico piuttosto che dimostrare che le diete occidentali causino direttamente la neurodegenerazione enterica nell’uomo.