Antidolorifici-immagine credit public domain.
Gli scienziati sanno da decenni che gli oppioidi alleviano il dolore legandosi a degli interruttori molecolari nel cervello chiamati recettori mu-oppioidi (pronunciato “miao-oppioide”). Quello che non sapevano, fino ad ora, era esattamente cosa succede dopo.
Un team guidato da biologi dell’USC Dornsife College of Letters, Arts and Sciences, in collaborazione con la Keck School of Medicine dell’USC, ha catturato questi recettori a metà azione, creando l’equivalente molecolare di un film al rallentatore. La loro scoperta, pubblicata questa settimana su Nature e supportata dai National Institutes of Health, potrebbe aiutare gli scienziati a progettare antidolorifici meno assuefacenti e a sviluppare antidoti per il sovradosaggio a più lunga durata d’azione come il Naloxone, meglio conosciuto con il nome commerciale Narcan.
È un po’ come guardare un motore in funzione, a rallentatore. Finalmente possiamo vedere quali parti si muovono quando un farmaco oppioide si lega al recettore e come il Narcan letteralmente blocca il meccanismo prima che il processo possa iniziare”, dice Cornelius Gati, autore corrispondente dello studio, Professore associato di scienze biologiche, chimica e biologia quantitativa e computazionale presso la USC Dornsife
Un film molecolare sugli oppioidi in movimento
Per catturare questi fugaci eventi molecolari, il team di Gati ha utilizzato la criomicroscopia elettronica (cryo-EM), una tecnica che congela rapidamente le molecole e poi le visualizza con una risoluzione quasi atomica. Il metodo ha permesso ai ricercatori di osservare come il recettore e la sua molecola partner, una “proteina G” che trasmette segnali all’interno della cellula, cambiano forma quando un oppioide si lega e attiva il recettore.
Il team ha condotto i propri esperimenti utilizzando la struttura crio-EM interna dell’USC, ospitata nell’USC Michelson Center for Convergent Bioscience.
“Prima di questo, gli scienziati avevano a disposizione solo due immagini fisse di questo recettore: una accesa e una spenta“, ha affermato Saif Khan, primo autore dello studio e dottorando nel laboratorio di Gati. “Ora possiamo vedere tutto ciò che accade nel mezzo. È come passare da due istantanee a un flipbook che finalmente rivela il movimento completo”.
All’interno di un set di otto modelli 3D unici e 16 immagini 3D crio-EM, il team ha catturato sei diversi stati recettoriali, ognuno dei quali rappresenta una fase distinta nel modo in cui i farmaci oppioidi e i loro antidoti influenzano la funzione del loro recettore.
Come gli oppioidi attivano il segnale e il Narcan lo disattiva
Il recettore mu-oppioide fa parte di una vasta famiglia di proteine chiamate recettori accoppiati a proteine G (GPCR), che contribuiscono a regolare diversi aspetti della vita, dal dolore all’umore, dalla frequenza cardiaca al metabolismo. Quando un farmaco oppioide si lega al recettore, innesca il rilascio di una piccola molecola chiamata GDP dalla sua proteina G, innescando una cascata di segnali che attivano le vie di risposta al dolore nell’organismo.
Ma quando questa segnalazione è eccessiva, può rallentare la respirazione e provocare euforia, effetti che sono alla base sia dell’overdose che della dipendenza.
I ricercatori hanno scoperto che farmaci diversi influenzano questo processo in modi distinti. La Loperamide, un potente oppioide che non attraversa la barriera emato-encefalica, sposta il recettore in una forma strutturale che rilascia rapidamente GDP, attivando di fatto l’interruttore “on”. Al contrario, il Narcan blocca il recettore in quello che il team di Gati chiama uno stato “latente”, come se si premesse un pulsante di pausa molecolare prima che il GDP possa essere rilasciato.
“Gli scienziati pensavano che farmaci come Narcan impedissero al recettore di comunicare con la sua proteina G”, ha detto Khan. “Ora vediamo che la conversazione inizia, ma non finisce mai perché Narcan la interrompe”.
La scoperta dei recettori degli oppioidi apre nuove strade alla scoperta di nuovi farmaci
Nonostante la crescente consapevolezza dei loro pericolosi effetti collaterali, gli oppioidi rimangono ampiamente prescritti, con circa 125 milioni di prescrizioni negli Stati Uniti nel 2023, secondo i Centri statunitensi per il controllo e la prevenzione delle malattie. Più di 80.000 americani sono morti per overdose da oppioidi quell’anno.
Il Narcan è l’antidoto salvavita standard utilizzato dai soccorritori, ma con i nuovi oppioidi sintetici come il Fentanil, centinaia di volte più potenti della morfina, i pazienti potrebbero non rispondere sempre con sufficiente rapidità. Poiché gli effetti dei trattamenti attuali si esauriscono più rapidamente degli oppioidi che contrastano, i pazienti spesso necessitano di dosi multiple.
Conoscere con precisione il modo in cui Narcan interagisce con il recettore potrebbe aiutare i chimici a progettare antidoti più duraturi o ad azione più rapida, mentre comprendere i meccanismi passo dopo passo del recettore potrebbe aiutare a perfezionare gli antidolorifici oppioidi in modo che allevino il dolore senza causare pericolosi effetti collaterali come difficoltà respiratorie.
“Se riuscissimo a progettare farmaci che attivino solo una parte di questo meccanismo molecolare”, ha affermato Gati, “potremmo riuscire a mantenere gli aspetti positivi, come il sollievo dal dolore e a eliminare quelli negativi, come la dipendenza e la depressione respiratoria”.
Gati ha aggiunto che le implicazioni vanno ben oltre gli oppioidi. Il recettore mu-oppioide appartiene a una delle più grandi famiglie di bersagli farmacologici nel corpo umano e circa un terzo di tutti i farmaci da prescrizione, coinvolti in diversi processi, dalla regolazione dell’umore al metabolismo, agiscono su questi recettori.
“Questo è un modello per comprendere il funzionamento di un’intera classe di recettori”, ha affermato. “Se riusciamo a mappare questi movimenti molecolari per gli oppioidi, possiamo applicare gli stessi principi alla progettazione di farmaci migliori per le malattie cardiache, la depressione e il diabete“.
Le immagini prodotte dal team di Gati sono tra le più dettagliate mai ottenute per un complesso recettoriale degli oppioidi. Ogni istantanea ha rivelato sottili cambiamenti nel modo in cui il recettore aggancia la proteina G, rilascia GDP e apre la via che innesca l’attivazione.
I ricercatori hanno anche utilizzato simulazioni al computer per osservare il movimento delle molecole in tempo reale, confermando che le transizioni catturate in forma congelata corrispondono al comportamento naturale del recettore.
“Le proteine sono come minuscole macchine molecolari”, ha detto Khan. “E il modo migliore per capire come funziona una macchina è osservarla in movimento. È quello che finalmente siamo riusciti a fare: vedere questo recettore operare su scala nanometrica, in tempo reale”.
Un nuovo capitolo nella storia degli oppioidi
Sebbene queste scoperte non risolveranno la crisi degli oppioidi da un giorno all’altro, offrono qualcosa che mancava da tempo al settore: una mappa dettagliata di come i farmaci oppioidi e gli antidoti agiscono dall’interno verso l’esterno.
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“Questa è scienza di base, ma è il tipo di scienza di base che può trasformare la medicina“, ha affermato Gati, che detiene anche un incarico congiunto in farmacologia e scienze farmaceutiche presso la Facoltà di Farmacia e Scienze Farmaceutiche Alfred E. Mann della USC. “Comprendendo questi recettori in modo così dettagliato, possiamo finalmente iniziare a progettare farmaci intelligenti quanto le molecole a cui si rivolgono“.
Fonte: Nature