HomeSaluteCervello e sistema nervosoIndividuato il collegamento tra herpesvirus e malattia di Alzheimer

Individuato il collegamento tra herpesvirus e malattia di Alzheimer

Tra le principali malattie che affliggono l’umanità, la malattia di Alzheimer (AD) rimane tra le più impietose e confondenti. Oltre un secolo dopo la sua scoperta, non esiste alcuna prevenzione o trattamento efficace per questo progressivo deterioramento del tessuto cerebrale, della memoria e dell’identità. Con più persone che vivono in età avanzata, c’è una crescente necessità di chiarire i fattori di rischio e i meccanismi della malattia di Alzheimer e utilizzare queste informazioni per trovare nuovi modi di trattare e prevenire questo terribile disturbo.

Uno studio, primo nel suo genere, implica un altro responsabile nel percorso verso la malattia di Alzheimer: la presenza di un virus nel cervello.

Nella ricerca che appare nell’edizione online della rivista Neuron, gli scienziati dell’Arizona State University-Banner Neurodegenerative Disease Research Center (NDRC) e i loro colleghi dell’Icahn School of Medicine del Monte Sinai, hanno utilizzato ampi set di dati derivati dal cervello di donatori affetti da alzheimer e non, per dare un senso sia ai geni ereditati che a  quelli che sono preferenzialmente attivati ​​o disattivati ​​nel cervello di persone con il morbo di Alzheimer. I ricercatori forniscono molteplici linee di evidenza che suggeriscono che alcune specie di herpesvirus contribuiscono allo sviluppo di questo disturbo.

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Il nuovo lavoro avvicina la scienza alla conoscenza dei meccanismi con cui gli agenti infettivi possono svolgere ruoli importanti nella malattia. Per raggiungere questo obiettivo, il team ha capitalizzato i dati sul sequenziamento del DNA e dell’RNA da 622 donatori di tessuto cerebrale con le caratteristiche cliniche e neuropatologiche del morbo di Alzheimer e 322 donatori  senza la malattia – dati generati dal partenariato sponsorizzato dai NIH per la malattia di Alzheimer.

Il sequenziamento del DNA, “intero exoma“, ha fornito informazioni dettagliate sui geni ereditati di ciascuna persona. Il sequenziamento dell’RNA da diverse regioni del cervello, ha invece fornito informazioni dettagliate sui geni che sono espressi in modo diverso nei donatori con e senza la malattia.

Le valutazioni cliniche eseguite prima della morte dei partecipanti alla ricerca, hanno fornito informazioni dettagliate sulla evoluzione del loro declino cognitivo e le valutazioni neuropatologiche eseguite dopo la morte hanno fornito informazioni neuropatologiche pertinenti, inclusa la gravità delle placche e dei grovigli di amiloide, le caratteristiche cardine della malattia di Alzheimer. Sono stati usati sofisticati strumenti computazionali per sviluppare una sorta di grande immagine unificata del nesso virale-AD.

Grandi sfide, grandi dati

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Le grandi analisi basate sui dati offrono un approccio particolarmente potente per l’esplorazione di malattie come l’Alzheimer che coinvolgono molte variabili interdipendenti che agiscono di concerto in sistemi profondamente complessi. Nel presente studio, i ricercatori hanno esplorato la presenza virale in regioni chiave del cervello che sono note per essere altamente vulnerabili alle devastazioni dell’AD. (È ormai accettato che gli effetti dannosi su queste aree spesso precedono la diagnosi clinica della malattia di diversi decenni).

Lo studio ha identificato alti livelli di herpesvirus umano (HHV) 6A e 7 in campioni di cervello che mostrano segni di neuropatologia AD, rispetto ai livelli più bassi trovati nel cervello normale. Inoltre, attraverso l’attento confronto di ampi set di dati di RNA virale e DNA con reti di geni umani associati all’AD e segnali di neuropatologia, lo studio offre i primi accenni ai meccanismi virali che potrebbero scatenare o esacerbare la malattia.

I risultati, originariamente suggeriti da campioni forniti dal Translational Genomics (TGen) a Phoenix, sono stati confermati nella Mount Sinai Brain Bank e poi replicati in campioni della Mayo Clinic Brain Bank, Rush Alzheimer’s Disease Center e Banner-Sun Health.

( Vedi anche: Alzheimer: trovata una molecola che migliora la memoria).

Secondo Ben Readhead, autore principale del nuovo studio, l’obiettivo generale dei ricercatori era scoprire i meccanismi della malattia, compresi quelli che potevano essere presi di mira da terapie farmacologiche riproposte o sperimentali. “Non siamo andati alla ricerca di virus, ma i virus ci hanno urlato contro“, ha detto Readhead.

Sebbene lo studio abbia rilevato un numero di virus comuni nei normali cervelli durante l’ invecchiamento, l’abbondanza virale di due virus chiave – HHV 6A e 7era maggiore nei cervelli colpiti dall’Alzheimer.

“Siamo stati in grado di utilizzare una vasta gamma di approcci di biologia di rete per mettere a confronto il modo in cui questi virus potrebbero interagire con geni umani che sappiamo essere rilevanti per l’Alzheimer”, ha detto Readhead.

Un nuovo studio suggerisce la connessione virale alla malattia di Alzheimer
HHV 6A e 7 sono herpesvirus comuni a cui la maggior parte delle persone è esposta da bambini. I due virus sono stati rilevati in maggiore abbondanza nel cervello con il morbo di Alzheimer e la loro attività sembra correlata ad alcuni tratti distintivi della malattia.

Readhead è un assistente ricercatore nel NDRC, ospitato presso il Biodesign Institute dell’ASU. Gran parte della ricerca descritta nel nuovo studio è stata eseguita nel laboratorio di Joel Dudley, Professore associato di Genetica e Scienze genomiche presso la Icahn School of Medicine di Mount Sinai, Professore associato di ricerca nel NDRC e autore senior dell’ articolo pubblicato in Neuron.

La natura e il significato di virus e altri agenti patogeni nel cervello sono attualmente temi caldi nelle neuroscienze, sebbene l’esplorazione sia ancora nelle sue fasi iniziali. Una delle domande principali è se tali patogeni svolgono un ruolo attivo e causativo nella malattia o entrano nel cervello semplicemente come passeggeri opportunisti, sfruttando il deterioramento neurale tipico dell’AD.

“Precedenti studi su virus e Alzheimer sono sempre stati molto indiretti e correlati, ma in questo studio siamo stati in grado di eseguire un’analisi computazionale più sofisticata utilizzando più livelli di informazioni genomiche misurate direttamente dal tessuto cerebrale interessato. Questa analisi ci ha permesso di identificare come i virus interagiscono direttamente o co-regolandoli, con i geni noti dell’ Alzheimer “, dice Dudley. “Non penso che possiamo rispondere all’interrogativo se gli herpesvirus sono una causa primaria della malattia di Alzheimer, ma è chiaro che sono perturbanti e partecipano a reti che sono direttamente alla base della fisiopatologia del morbo di Alzheimer”.

Notizie di rete

Il nuovo studio utilizza un approccio di biologia di rete per incorporare olisticamente caratteristiche molecolari, cliniche e neuropatologiche dell’AD con attività virale nel cervello. Utilizzando tecniche di bioinformatica, lo studio integra dati ad alto throughput in reti probabilistiche postulate per spiegare le associazioni tra i virus dell’herpes e gli effetti rivelatori dell’AD.

Le reti descritte suggeriscono che i segni distintivi dell’AD possono sorgere come danno collaterale causato dalla risposta del cervello all’insulto virale. Secondo la cosiddetta patogenesi dell’AD, il cervello reagisce all’infezione inglobando virus con la proteina beta amiloide (Aβ), sequestrando gli invasori e impedendo loro di legarsi con le superfici cellulari e inserendo il loro carico genetico virale in cellule sane.

Come spiega Readhead, “un numero di virus sembrava interessante: abbiamo visto un virus chiave, HHV 6A, che regola l’espressione di alcuni geni e geni a rischio di AD noti per regolare l’elaborazione dell’amiloide, un ingrediente chiave nella neuropatologia dell’AD”. (Le concentrazioni di amiloide formano placche caratteristiche nel cervello.Queste placche, insieme a grovigli neurofibrillari formati da un’altra proteina, nota come tau, sono le anomalie microscopiche del cervello utilizzate per diagnosticare l’Alzheimer).

Entrambi HHV 6A e 7 sono herpesvirus comuni appartenenti al genere Roseolovirus. La maggior parte delle persone sono esposte ad essi all’inizio della vita. La probabile via di accesso a tali virus è attraverso il rivestimento nasofaringeo. La maggiore abbondanza di questi virus nel cervello affetto da AD può innescare una cascata immunitaria che porta al deterioramento e alla morte cellulare o agire in altri modi per promuovere l’AD.

I risultati ottenuti dal tessuto cerebrale umano sono stati ulteriormente integrati da studi sui topi. Qui, i ricercatori hanno esaminato l’effetto della riduzione del miR155, un piccolo frammento di RNA (o micro RNA) che è un importante regolatore del sistema immunitario innato e adattivo. I risultati hanno mostrato un aumento della deposizione di placche amiloidi in topi impoveriti di miR155, accoppiati a cambiamenti comportamentali. Come spiegno gli autori, è noto che HHV 6A esaurisce miR155, dando ulteriore peso a un contributo virale all’AD.

La nuova ricerca è il risultato fruttuoso di strette relazioni di lavoro tra ricercatori dell’Arizona State University, Banner, Mount Sinai e altre organizzazioni di ricerca, nonché partnership pubblico-privato in AMP-AD.

“Questo studio illustra la promessa di sfruttare campioni di cervello umano, metodi di analisi dei grandi dati emergenti, risultati convergenti di modelli sperimentali e approcci intensamente collaborativi nella comprensione scientifica della malattia di Alzheimer e la scoperta di nuove terapie“, ha detto il coautore dello studio Eric Reiman , Direttore esecutivo del Banner Alzheimer’s Institute e Professore universitario di neuroscienze presso l’Arizona State University. “Siamo entusiasti della possibilità di trarre vantaggio da questo approccio per aiutare nella comprensione scientifica, trattamento e prevenzione dell’Alzheimer e di altre malattie neurodegenerative”.

Nemico con mille volti

Nel frattempo, l’Alzheimer continua a seguire la sua traiettoria devastante. Tra le molte sfide che i ricercatori devono affrontare è il fatto che i primi effetti della malattia sulle regioni vulnerabili del cervello si verificano 20 o 30 anni prima che compaiano perdita di memoria, confusione, cambiamenti dell’umore e altri sintomi clinici. Senza una cura o un trattamento efficace, l’AD dovrebbe colpire una nuova vittima negli Stati Uniti ogni 33 secondi entro la metà del secolo e si prevede che i costi superino 1 trilione di $  l’anno.

Lo studio non suggerisce che il morbo di Alzheimer sia contagioso. Ma se si confermerà che virus o altre infezioni hanno ruoli nella patogenesi dell’Alzheimer, potrebbe preparare il terrenoper trovare nuove terapie anti-virali o immunitarie per combattere la malattia, anche prima dell’inizio dei sintomi.

 

Fonte:Neuron

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