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Individuata la causa dell’invecchiamento vascolare nei topi

Immagine: gli scienziati hanno ripristinato con successo la crescita dei vasi sanguigni negli animali anziani. Credito: Kevin Krull, per la Harvard Medical School.

Siamo vecchi come le nostre arterie?

La risposta sembra essere sì, almeno nei topi, secondo un nuovo studio condotto dai ricercatori della Harvard Medical School.

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La ricerca, pubblicata il 22 marzo su Cell, identifica i meccanismi cellulari chiave dell’invecchiamento vascolare e dei suoi effetti sulla salute dei muscoli e ha invertito con successo il processo negli animali.

I risultati individuano un problema tecnico nella normale diafonia che si verifica tra i muscoli e i vasi sanguigni e mantiene sani entrambi i tessuti.

Utilizzando i precursori sintetici di due molecole naturalmente presenti nel corpo, gli scienziati sono anche riusciti a invertire la morte dei vasi sanguigni e l’atrofia muscolare nei topi di età avanzata, aumentando la resistenza fisica durante la sperimentazione.

“Il risultato dello studio”, ha affermato il team, “apre la strada all’identificazione delle terapie correlate per gli esseri umani”.

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“Abbiamo scoperto un modo per invertire l’invecchiamento vascolare aumentando la presenza di molecole presenti nel corpo che aumentano la risposta fisiologica all’esercizio“, ha detto il ricercatore senior David Sinclair, Professore presso il Dipartimento di Genetica della Harvard Medical School e co -Direttore del Paul F. Glenn Center for the Biology of Aging presso la Harvard Medical School.

“L’approccio stimola la crescita dei vasi sanguigni e aumenta la resistenza nei topi e pone le basi per le terapie nell’uomo per affrontare lo spettro delle malattie derivanti dall’invecchiamento vascolare”, ha aggiunto Sinclair, che è anche un Professore pressoNew South Wales School of Medical Sciences in Sydney, Australia.

I ricercatori avvertono che molti trattamenti promettenti nei topi non hanno lo stesso effetto sugli esseri umani a causa delle differenze critiche in biologia. Tuttavia, i risultati degli esperimenti sono stati abbastanza drastici da spingere il team di ricerca a proseguire gli esperimenti sugli esseri umani. “Prove cliniche per la sicurezza sono già in corso”, ha detto Sinclair.

Vecchi come i nostri vasi sanguigni

Sinclair e la squadra hanno deciso di svelare i meccanismi alla base di una delle inevitabilità della biologia: l’invecchiamento.

Quando invecchiamo, diventiamo deboli e fragili. Una costellazione di cambiamenti fisiologici – alcuni sottili, alcuni drammatici – precipitano questo inevitabile declino. Cosa succede esattamente all’interno delle nostre cellule per provocare i cambiamenti biologici che portano all’invecchiamento? È una domanda che ha irritato Sinclair e il team per anni.

Invecchiando, i nostri più piccoli vasi sanguigni avvizziscono e muoiono, causando una riduzione del flusso sanguigno e un’ossigenazione compromessa di organi e tessuti. L’invecchiamento vascolare è responsabile di una costellazione di disturbi, come condizioni cardiache e neurologiche, perdita muscolare, alterazione della cicatrizzazione della ferita e fragilità generale, tra gli altri. Gli scienziati sanno che la perdita di flusso di sangue verso organi e tessuti porta all’accumulo di tossine e bassi livelli di ossigeno. Le cosiddette cellule endoteliali, che rivestono i vasi sanguigni, sono essenziali per la salute e la crescita dei vasi sanguigni che forniscono sangue ricco di ossigeno e nutriente a organi e tessuti. Ma quando queste cellule endoteliali invecchiano, i vasi sanguigni si atrofizzano, i nuovi vasi sanguigni non si formano e il flusso sanguigno verso la maggior parte del corpo diminuisce gradualmente. Questa dinamica è particolarmente sorprendente nei muscoli.

I muscoli cominciano a raggrinzirsi e si indeboliscono con l’età, una condizione nota come sarcopenia. Il processo può essere rallentato con l’esercizio fisico regolare, ma gradualmente anche l’esercizio diventa meno efficace nel frenare questo indebolimento.

Sinclair e il team si sono chiesti: cosa limita esattamente il flusso di sangue e fa precipitare questo inevitabile declino? Perché anche l’esercizio fisico perde il suo potere protettivo per sostenere la vitalità muscolare? Questo processo è reversibile?

In una serie di esperimenti, il team ha scoperto che il flusso sanguigno ridotto si sviluppa quando le cellule endoteliali iniziano a perdere una proteina critica nota come sirtuin1 o SIRT1. Precedenti studi hanno dimostrato che SIRT1 ritarda l’invecchiamento e prolunga la vita nei lieviti e nei topi.

La perdita di SIRT1 è, a sua volta, precipitata dalla perdita di NAD +, un regolatore chiave delle interazioni proteiche e della riparazione del DNA, che è stato identificato più di un secolo fa. Ricerche precedenti di Sinclair e altri hanno dimostrato che NAD +, che pure diminuisce con l’età, potenzia l’attività di SIRT1.

Una conversazione stimolante

Lo studio rivela che NAD + e SIRT1 forniscono un’interfaccia critica che consente la conversazione tra le cellule endoteliali nelle pareti dei vasi sanguigni e delle cellule muscolari.

In particolare, gli esperimenti rivelano che nel giovane muscolo di topo, la segnalazione SIRT1 viene attivata e genera nuovi capillari, i più piccoli vasi sanguigni nel corpo che forniscono ossigeno e sostanze nutritive ai tessuti e agli organi. Tuttavia, poiché l’attività NAD + / SIRT1 diminuisce nel tempo, lo studio ha rilevato, così come il flusso sanguigno, lascia il tessuto muscolare privo di nutrienti e affamato di ossigeno.

Infatti, quando i ricercatori hanno eliminato SIRT1 nelle cellule endoteliali di giovani topi, hanno osservato una densità capillare marcatamente ridotta e un numero ridotto di capillari, rispetto ai topi che avevano SIRT1. Nei topi a cui mancava SIRT 1, le cellule endoteliali avevano una scarsa tolleranza all’esercizio, riuscendo a percorrere solo la metà della distanza coperta dai loro pari con SIRT1.

Per determinare il ruolo di SIRT1 nella crescita dei vasi sanguigni indotta dall’esercizio, i ricercatori hanno osservato come i topi con deficienza di SIRT1 hanno risposto all’esercizio fisico. Dopo un mese di allenamento, i muscoli posteriori dei topi con deficienza di SIRT1 hanno mostrato una marcata diminuzione della capacità di formare nuovi vasi sanguigni in risposta all’esercizio rispetto ai topi della stessa età che avevano SIRT1 intatto nelle loro cellule endoteliali.

È noto che la formazione dei vasi sanguigni indotta dall’esercizio si verifica in risposta a proteine ​​stimolanti la crescita rilasciate dai muscoli sotto sforzo. SIRT1, tuttavia, sembra essere il messaggero chiave che trasmette segnali di crescita dai muscoli ai vasi sanguigni.

Gli esperimenti hanno dimostrato che le cellule endoteliali prive di SIRT1 erano desensibilizzate alle proteine ​​stimolanti la crescita rilasciate dai muscoli allenati.

“È come se queste cellule fossero diventate sorde ai segnali che i muscoli hanno inviato loro”, ha detto Sinclair.

“L’osservazione”,  ha aggiunto, “spiega perché la perdita di SIRT1 legata all’età conduce all’atrofia muscolare e alla morte dei vasi sanguigni“.

Dal momento che gli esperimenti hanno rivelato il ruolo fondamentale di SIRT1 nella formazione dei vasi sanguigni indotta dall’esercizio, i ricercatori si sono chiesti se l’aumento dei livelli di SIRT1 stimolerebbe la crescita dei vasi sanguigni e eviterebbe la degenerazione muscolare.

Esercizio in una pillola?

Gli scienziati hanno messo gli occhi su NAD +, una molecola conservata in molte forme di vita, nota per il declino con l’età e come precedentemente dimostrato, stimola l’attività di SIRT1.

“Abbiamo ipotizzato che il calo dei livelli di NAD + riducesse l’attività di SIRT1 e quindi interferisse con l’invecchiamento dei topi nella capacità di far crescere nuovi vasi sanguigni”, ha detto il primo autore Abhirup Das, che ha condotto il lavoro come post-dottorato nel laboratorio di Sinclair, attualmente visiting scholar in genetica alla Harvard Medical School e ricercatrice post-dottorato presso la School of Medical Sciences dell’Università del South New Wales.

Per testare questa ipotesi, gli scienziati hanno usato un composto chimico chiamato NMN, un precursore NAD + che svolge un ruolo nella riparazione del DNA cellulare e nel mantenimento della vitalità cellulare.

In esperimenti di laboratorio, le cellule endoteliali di esseri umani e topi trattati con NMN hanno mostrato una maggiore capacità di crescita e una riduzione della morte cellulare.

Successivamente, il team ha somministrato NMN per due mesi a un gruppo di topi di 20 mesi, l’equivalente approssimativo di 70 anni umani. Il trattamento con NMN ha riportato il numero di capillari sanguigni e di densità capillare a quelli osservati nei topi più giovani. Anche il flusso di sangue ai muscoli è aumentato ed è stato significativamente più alto del rifornimento di sangue ai muscoli visti nei topi della stessa età che non hanno ricevuto NMN.

L’effetto più sorprendente, tuttavia, è emerso nella capacità di esercizio dei topi anziani. Questi animali hanno mostrato una capacità di esercizio tra il 56 e l’80% in più, rispetto ai topi non trattati. Gli animali trattati con NMN sono riusciti a percorrere 430 metri in media, rispetto ai 240 metri in media, dei loro pari non trattati.

Per vedere se gli effetti dell’NMN potrebbero essere ulteriormente aumentati, i ricercatori hanno aggiunto un secondo composto al regime di trattamento. Il composto, sodio idrosolfuro (NaHS), è un precursore dell’idrogeno solforato, che aumenta anche l’attività di SIRT1.

Un gruppo di topi di 32 mesi –  equivalente dei 90 anni umani – ricevendo il trattamento combinato per quattro settimane è stato in grado di eseguire, in media, il doppio dei topi non trattati. In confronto, i topi trattati con NMN da solo correvano 1,6 volte più lontano, rispetto agli animali non trattati.

“Questi sono davvero vecchi topi quindi la nostra scoperta che il trattamento combinato raddoppia la loro capacità di esecuzione è a dir poco intrigante”, ha detto il co-autore dello studio James Mitchell, Professore associato di genetica e malattie complesse alla Harvard TH Chan School of Public Health. La ricerca condotta da Mitchell e pubblicata nello stesso numero di Cell ha anche trovato che l’ idrosolfuro di sodio aumenta la formazione dei vasi sanguigni nei muscoli dei topi.

È interessante notare che il trattamento con NMN non ha migliorato la densità dei vasi sanguigni e la capacità di esercizio nei giovani topi sedentari. Tuttavia, ha aumentato la formazione dei vasi sanguigni e la capacità di esercizio nei giovani topi che si esercitavano regolarmente per un mese.

“Questa osservazione sottolinea l’idea che l’età gioca un ruolo fondamentale nella diafonia tra vasi sanguigni e muscoli e indica una perdita di NAD + e SIRT1 come la ragione alla base della perdita di efficacia dell’esercizio dopo la mezza età”, ha detto Das.

I ricercatori affermano che le loro scoperte potrebbero aprire la strada a progressi terapeutici promettenti.

L’obiettivo finale del team è replicare i risultati e, infine, passare allo sviluppo di farmaci a base di piccole molecole NMN che imitano gli effetti del flusso sanguigno e dell’ossigenazione dei muscoli e di altri tessuti. Tali terapie possono anche aiutare con la crescita di nuovi vasi negli organi che soffrono la perdita di apporto di sangue e di ossigeno, uno scenario comune negli infarti e negli ictus ischemici.

“La neo-vascolarizzazione – la formazione di nuovi vasi sanguigni – dovrebbe essere trattata con cautela”, dicono i ricercatori, “perché un aumento dell’afflusso di sangue potrebbe inavvertitamente alimentare la crescita del tumore“, ha detto la co-autrice Lindsay Wu della School of Medical Sciences dell’Università del New South Wales.

Sinclair e Wu sottolineano che gli esperimenti fatti come parte del presente studio non forniscono alcuna prova che il trattamento con NMN abbia stimolato lo sviluppo del tumore in animali trattati con il composto.

Fonte: Cell

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