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Il cancro ha molto coraggio

Manish Vira, un urologo della Northwell Health di New York, esegue procedure di biopsia prostatica da tre a cinque volte a settimana. Inserisce 12 aghi nella ghiandola prostatica in posizioni specifiche, identificate da immagini di risonanza magnetica che rivelano lesioni maligne o sospette. I campioni vanno quindi a un patologo che determina se il cancro è presente e quanto sia aggressivo. “È un protocollo standard”, spiega Vira, capo oncologo di Northwell.

Tuttavia, quel protocollo standard prevedeva alcuni passaggi aggiuntivi negli ultimi anni. Ora, il “lavaggio” della biopsia – una raccolta di molecole lavate via dal campione – va al laboratorio di ricerca di Lloyd Trotman, un Professore al Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL), che studia cosa  rende aggressivi questi tumori o aiuta le loro metastasi.

Il team di Trotman esamina le firme genomiche dei tumori, la loro composizione genetica, che può renderli più o meno aggressivi. Esaminano i microambienti dei tumori, le molecole di cui si circonda il cancro. E mentre ricercano questi fattori, scavano anche in qualcosa che è raramente considerato nella biologia del cancro: il sistema nervoso e il suo ruolo nell’aiutare la diffusione dei tumori.

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Nell’ultimo decennio, gli scienziati hanno capito che il cancro non è solo una malattia localizzata, ma un problema sistemico che coinvolge l’intero organismo. Si sono resi conto che i tumori non esistono nel vuoto, ma richiedono un ambiente permissivo e di supporto per prendere piede e prosperare.

Per fare ciò, i tumori creano i propri ecosistemi, in cui reclutano e riprogrammano le cellule del corpo, a volte anche quelle che dovrebbero distruggere il cancro, per aiutarle a crescere e viaggiare in nuovi luoghi. “Ciò che è meno compreso è il ruolo che i nervi svolgono in queste complesse interazioni fisiologiche”, afferma Jeremy Borniger, anche lui assistente Professore presso il  CSHL Cancer Center, che lavora con Trotman. Nel complicato scenario di come i tumori germogliano e metastatizzano, il sistema nervoso non ha ricevuto la dovuta attenzione.

“Se guardi qualsiasi documento di revisione del cancro fino a circa cinque o sei anni fa, vedi che la ricerca è stata iper-focalizzata sugli oncogeni, il microambiente tumorale: cellule tumorali, cellule immunitarie, cellule endoteliali, fibroblasti, forse un paio di altri tipi di cellule”, afferma Borniger. “Quel quadro biologico è ovviamente importante, ma non completo. I nervi non vengono quasi mai menzionati. Quindi ciò che manca nell’equazione è il modo in cui il tumore interagisce con il corpo su scala fisiologica, come con il sistema nervoso”.

Trotman e Borniger cercano di vedere il cancro come una malattia del corpo intero, in cui il cervello (l’unità di elaborazione centrale) e il sistema nervoso (i suoi canali di comunicazione) occupano un posto importante nella progressione del cancro, forse anche l’ultima frontiera nella nostra comprensione di questa malattia. Per cominciare, nessun singolo organo può esistere senza essere “innervato”, il che significa servito e assistito da nervi, che inviano segnali avanti e indietro dal cervello, influenzando direttamente il funzionamento di questa parte del corpo.

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Il cervello, da parte sua, è il principale regolatore del corpo, coordinando tutti i processi chimici che avvengono dentro di noi. Il cervello raccoglie le informazioni sul corpo attraverso il sistema nervoso e tramite segnali chimici circolanti nel sangue. Quindi, interpreta le informazioni e invia messaggi chimici ai neuroni che li trasmettono agli organi, ai muscoli e alle ghiandole, per monitorare e influenzare l’attività di quei tessuti.

“Il sistema nervoso controlla tutto nei tessuti normali: crescita o atrofia o qualsiasi altra cosa”, afferma Massimo Loda, patologo molecolare presso il Weill Cornell Medical Center di New York. “Quindi c’è motivo di credere che lo stesso stia accadendo con le neoplasie. Il tessuto canceroso cresce rapidamente, quindi ha bisogno del supporto del sistema nervoso”, afferma Loda. Inoltre, gli scienziati sanno che alcuni tipi di cancro hanno una particolare predilezione per i nervi. “Ad esempio, i tumori al seno e alla prostata hanno una propensione a cercare i nervi e in qualche modo invaderli e viaggiare attraverso quei nervi“, afferma Loda. “È come se tra le terminazioni nervose e i tumori avvengano dei rapporti oscuri. Ciò suggerisce che c’è sinergia lì.”

“La conoscenza osservativa suggerisce che un numero maggiore di nervi attorno a un tumore segnala una prognosi più cupa. Ad esempio, quando i patologi valutano la gravità del cancro alla prostata, è il numero di nervi che circondano questi tessuti che conta“, spiega Borniger. “A noi, questa mancanza di dati nel rapporto tra sistema nervoso e cancro, sembra un punto cieco o un anello mancante”.

Non è del tutto chiaro perché i nervi e il loro coinvolgimento nel cancro siano rimasti così a lungo nell’oscurità scientifica, ma gli scienziati hanno alcune idee. Per quanto strano possa sembrare, il sistema nervoso periferico era il figliastro dei libri di testo di anatomia.

La scienza moderna presta molta più attenzione al sistema nervoso e al cervello rispetto al manuale di 150 anni fa. Nel 2016, l’Allen Institute for Brain Science aveva pubblicato una mappa dell’intero cervello umano, un atlante digitale della nostra unità di elaborazione centrale. Uno sforzo del 2021 ha preservato, affettato e ripreso un frammento chirurgico umano di una corteccia cerebrale. Eppure, il sistema nervoso periferico, che è il condotto tra il cervello e il resto del corpo, non è ancora completamente individuato. “Non abbiamo davvero grandi mappe del sistema nervoso periferico e come collega il cervello a questi organi”, afferma Borniger.

Un altro motivo di questa strana disconnessione è che, tradizionalmente, i neuroscienziati parlavano raramente con i biologi del cancro. “I neuroscienziati in genere non lavorano sul cancro e i biologi del cancro in genere non lavorano con le domande delle neuroscienze”, afferma Borniger. Storicamente, le due discipline sono rimaste troppo distanti l’una dall’altra e troppo insinuate all’interno dei rispettivi domini.

“Questo è ciò che stiamo cercando di cambiare”, dice Trotman, “fondendo essenzialmente i due campi per studiare la neuroscienza del cancro. In quel regno, la prostata è un ottimo soggetto di ricerca”, spiega. “La prostata è una ghiandola, il che significa che ha già molti nervi che la circondano”, dice. “Il sistema nervoso controlla il funzionamento della ghiandola, come spremere i liquidi. Quindi è già organizzato in modo suscettibile alla nostra ricerca”. E, con i nuovi strumenti che sono diventati disponibili per gli scienziati negli ultimi dieci o due anni, ora sono in grado di dare un’occhiata a quegli oscuri rapporti con i tumori in tempo reale.

Vedi anche:Terapie CRISPR potrebbero promuovere il cancro

Diverse importanti innovazioni tecnologiche stanno rendendo possibile la visualizzazione dell’interazione tra nervo e tumore. Uno di queste era l’uso di tecnologie fluorescenti che consentivano agli scienziati di progettare tessuti per illuminare un certo colore: rosso, verde, blu. Un altro importante progresso nello sbirciare nelle intricate reti di nervi, neuroni e assoni sono stati gli strumenti optogenetici che hanno consentito ai ricercatori di manipolare l’attività dei neuroni con la luce.

Immagine:l’ingegneria delle cellule tumorali, qui in rosso, per illuminare un certo colore consente ai ricercatori di tenere traccia di come si diffondono e interagiscono con i tessuti e i nervi circostanti, qui colorati in verde. Credito immagine: CSHL

Con queste tecnologie, i topi possono essere progettati in modo tale che ogni volta che un tumore cresce naturalmente in essi, diventa fluorescente, ad esempio, nel colore rosso. “Ciò significa che anche tutti i discendenti di quelle cellule cancerose si illumineranno di rosso ovunque vadano”, spiega Trotman, che offre ai ricercatori un modo per vedere come le metastasi si diffondono e prendono piede.

Allo stesso modo, i topi possono essere progettati per avere organi innervati da nervi di un verde brillante o di qualche altra tonalità. Ciò offre ai ricercatori un’opportunità senza precedenti di vedere come i nervi e i tumori giocano insieme. “Con questi strumenti possiamo etichettare tutti i nervi che innervano un particolare organo”, afferma Trotman. “E poi possiamo vedere i nervi verdi e le cellule tumorali rosse e come interagiscono”.

Forse ancora più importante, queste tecniche di visualizzazione possono aiutare a rivelare le carenze dei trattamenti esistenti e aiutare nello sviluppo di quelli migliori. Ad esempio, gli attuali farmaci standard di cura per il cancro alla prostata, i cosiddetti farmaci di castrazione chimica che bloccano la produzione di ormoni sessuali, fanno restringere i tumori, ma solo per un po’.

“È una regressione temporanea, dopo la quale la ricaduta è garantita, dice Trotman, e i medici non sanno perché. I topi luminosi possono aiutare a far luce su questo. “Vogliamo sapere cosa succede ai nervi periferici che si trovano vicino al tumore”, afferma Trotman. “Come rimbalza il tumore in contrazione? Stimola la crescita dei nervi? È in grado di ottenere più nutrienti di conseguenza? Queste sono le domande a cui vorremmo trovare le risposte.”

Questo lavoro può in definitiva aiutare a rispondere ad altre domande sconcertanti sulle cause del cancro. 

“Ad esempio, il cancro alla prostata è molto più diffuso negli uomini alti”, dice Manish Vira, “probabilmente perché ha qualcosa a che fare con gli ormoni della crescita che provengono dal cervello. Il tumore in qualche modo dirotta gli ormoni della crescita a proprio vantaggio? I nervi sono coinvolti? In tal caso, gli scienziati possono escogitare farmaci che interferiscono con tale processo? Forse è anche possibile rispondere ad alcune di queste domande”.

Quando si tratta di gravità e prognosi, i rischi di cancro alla prostata possono essere ingannevoli. Rispetto a molti altri tumori maligni aggressivi come i tumori al cervello o al pancreas, il cancro alla prostata di solito non si diffonde o uccide rapidamente: molti uomini vivono 10 anni e anche più a lungo dopo la diagnosi. Ma poiché è così comune – circa il 12,5% degli uomini lo svilupppa, secondo il National Institutes of Health. Nel 2019 sono stati segnalati 224.733 casi e 31.636 uomini hanno ceduto.

“Il problema è che il cancro alla prostata è così diffuso”, dice Trotman. “Dato che solo dal 5 al 10% delle persone che lo hanno svilupperà un cancro alla prostata metastatico, un paziente medio ha una probabilità del 90% di stare bene. Ma poiché così tanti uomini lo sviluppano, è ancora la seconda causa di morte per cancro negli uomini, dopo il cancro ai polmoni. Quindi, se riusciamo a prevenire o ridurre l’insorgenza della malattia metastatica, possiamo salvare molte persone”.

Fonte:: CSHL

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