Identificati i geni di rischio per la sclerosi laterale amiotrofica

La più grande analisi condotta fino ad oggi sui dati genetici nella sclerosi laterale amiotrofica (SLA), ha identificato due rischi genetici precedentemente sconosciuti che sono significativamente associati alla malattia.

Nel nuovo studio, pubblicato il 9 aprile su JAMA Neurology, gli scienziati dell’Università di San Francisco e di Washington hanno scoperto che una delle nuove varianti genetiche associate alla SLA  è anche un fattore di rischio per un’altra malattia neurodegenerativa, la demenza frontotemporale (FTD), che tipicamente indebolisce un diverso insieme di funzioni cerebrali.

Rimangono molte domande circa le distinzioni e le somiglianze tra l’inizio e la progressione della SLA che colpisce circa 30.000 persone negli Stati Uniti e quelle di altre malattie neurodegenerative come l’Alzheimer, il Parkinson e la FTD.

Il morbo di Alzheimer, in particolare, è stato associato ad altre malattie neurodegenerative e condivide anche i fattori di rischio con malattie cardiovascolari, secondo Rahul Desikan, Assistente Professore presso il Dipartimento di Radiologia e Biomedica della UCSF e autore corrispondente del nuovo studio. “Ma in una certa misura, la SLA sembra differenziarsi da questi altri disturbi in termini di mutazioni genetiche che sembrano elevare il rischio della malattia”, ha detto il ricercatore.

“In questo studio abbiamo scoperto che la SLA è strettamente correlata geneticamente alla demenza frontotemporale, ma non a nessuna delle altre malattie neurodegenerative comuni, come l‘Alzheimer o il Parkinson”, ha detto Desikan.

Lo studio, un’ampia analisi dei dati di precedenti studi, è stato condotto da Desikan e dall’autore corrispondente, Celeste Karch, Assistente Professore presso il Dipartimento di Psichiatria dell’Università di Washington, a St. Louis.

Gli scienziati sperano che l’identificazione di mutazioni genetiche nelle malattie neurodegenerative, insieme con i processi biochimici interessati da queste mutazioni genetiche, getterà maggiore luce su come queste malattie si presentano e su come potrebbero essere trattate.

La SLA è tipicamente fatale, poiché la degenerazione dei neuroni nella regione frontale del cervello che controlla i muscoli, causa la perdita del controllo motorio, così come la capacità di parlare e, in infine, la capacità di respirare. Come con altre malattie neurodegenerative, l’accumulo anomalo di proteine ​​specifiche all’interno dei neuroni sembra svolgere un ruolo. Tuttavia, le cause e i meccanismi biologici fondamentali della progressione della malattia non sono stati definiti chiaramente. Non esiste una cura, sebbene negli ultimi anni siano stati approvati trattamenti che sembrano rallentare la progressione della malattia.

Mentre la SLA colpisce in modo impressionante le cellule nervose del cervello che consentono il movimento muscolare, la demenza frontotemporale (FTD) si rivolge principalmente a un diverso gruppo di neuroni ed è caratterizzata prevalentemente da inappropriatzza comportamentale progressiva e perdita di inibizione, nonché da declino cognitivo.

Tuttavia, è diventato chiaro che gli individui con FTD possono anche manifestare sintomi spesso associati a stadi iniziali della SLA, come debolezza, perdita di coordinazione, spasmi muscolari, rigidità, tremore e difficoltà a deglutire. Viceversa, in circa la metà dei casi, i pazienti affetti da SLA hanno sintomi cognitivi. Le due malattie ora sono considerate come parte dello stesso spettro patologico.

Per la loro nuova analisi, i ricercatori hanno riunito i dati di precedenti studi di associazione su tutto il genoma che includevano dati genetici da 124.876 individui di discendenza europea. Gli studi includevano controlli sani e individui affetti da SLA, da Alzheimer,  Parkinson, FTD e degenerazione cortico basale (CBD) che uccide i neuroni nella corteccia cerebrale e in altre regioni del cervello e paralisi sopranucleare progressiva (PSP), una malattia che colpisce l’andatura e il movimento, incluso il movimento degli occhi, ma che è clinicamente distinta dal Parkinson.

( Vedi anche:Concentrarsi sullo stadio iniziale della malattia può essere la chiave per il trattamento della SLA).

Desikan e Karch erano particolarmente interessati ad identificare variazioni genetiche che appaiono in forma identica in individui diversi, ma che potrebbero comportare un rischio elevato per diverse malattie, indicando effetti variabili a livello molecolare o cellulare. Nella loro meta-analisi dei precedenti studi, i ricercatori hanno applicato metodi statistici che sono stati sviluppati per identificare singoli bit di DNA in cui mutazioni o variazioni ereditate possono essere associate a più di una malattia. ( L’informazione genetica risiede essenzialmente nel DNA. Poiché in ogni posizione in un filamento di Dna ci possono essere 4 diversi desossiribonucleotidi, ognuno di essi contiene 2 bit di informazione (in quanto 2²=4) ).

I ricercatori hanno scoperto che una variazione specifica in una regione del DNA contenente il gene per la proteina tau associata a microtubuli (MAPT),  era associata a un elevato rischio di SLA. Precedenti mutazioni in tau in precedenza sono state associate ad altre malattie neurodegenerative e si è osservato accumulo anomalo di tau nelle regioni del cervello colpite dal morbo di Alzheimer. Diverse mutazioni nel gene tau sono state spesso associate a diverse malattie neurodegenerative. La variante genetica specifica identificata nel nuovo studio era associata solo alla SLA, non alle altre malattie incluse nello studio.

L’altra importante, nuova scoperta dello studio è stata una variazione genetica che è associata sia alla SLA che alla FTD e che influenza la produzione nel cervello umano di una proteina chiamata BNIP1 che è richiesta per la normale funzione e lo sviluppo dei neuroni. È stato riscontrato che i livelli di BNIP1 sono diminuiti nei neuroni motori isolati dai midolli spinali dei pazienti affetti da SLA dopo la morte e in un modello murino di SLA. Livelli più bassi sono stati misurati anche nel cervello di pazienti con FTD o PSP.

“Desikan ha mostrato la straordinaria capacità di esplorare enormi set di dati, utilizzando nuovi metodi di data mining (il termine Data Mining viene introdotto nel linguaggio statistico verso la fine degli anni ’80 per indicare un particolare approccio metodologico per l’analisi dei dati) e statistici per scoprire i nostri rischi individuali di diversi disordini neurodegenerativi”.

Variazioni genetiche che elevano modestamente il rischio di SLA sono state identificate in associazione con più di due dozzine di geni diversi. Si ritiene che anche i rischi non genetici, come le esposizioni ambientali, svolgano un ruolo nella malattia. Inoltre, in circa il 10 percento delle famiglie in cui si verificano casi di SLA, sono state identificate diverse mutazioni genetiche causali comuni che rappresentano la maggior parte dei casi familiari.

La SLA non è uniforme nel tempo o nella sintomatologia.

 La malattia di solito progredisce costantemente dal momento della diagnosi. Secondo l’Associazione SLA l’età media di insorgenza è di 55 anni. Solo il 10% circa dei pazienti con nuova diagnosi di SLA sopravvive 10 anni o più. Hawking, che morì il 14 marzo, fu una notevole eccezione, poiché la malattia gli fu diagnosticato da giovane adulto e visse fino a 76 anni.

Secondo Desikan, ulteriori ampi studi genetici possono illuminare come nascono processi neurodegenerativi sottilmente diversi in associazione a diverse mutazioni, comprese variazioni genetiche che differiscono solo leggermente l’una dall’altra.

“Penso che questo tipo di approccio possa indirizzarci nella giusta direzione: da dove iniziare per una migliore comprensione della SLA, che rimane ancora poco conosciuta”, ha affermato Desikan.

Fonte: UCSF