HomeSaluteVirus e parassitiIdentificati composti che bloccano la replicazione di SARS-CoV-2

Identificati composti che bloccano la replicazione di SARS-CoV-2

Immagine: Public Domain.

Mentre cresce il bilancio delle vittime della pandemia COVID-19, gli scienziati di tutto il mondo continuano a cercare di sviluppare trattamenti efficaci e un vaccino per combattere questo virus respiratorio altamente contagioso.

Gli scienziati dell’Università di South Florida Health (USF Health) Morsani College of Medicine hanno recentemente lavorato con i colleghi del College of Pharmacy dell’Università dell’Arizona per identificare diversi composti esistenti che bloccano la replicazione del virus SARS-CoV-2 all’interno delle cellule umane cresciute in laboratorio.

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Tutti gli inibitori hanno dimostrato potenti interazioni chimiche e strutturali con una proteina virale fondamentale per la capacità del virus di proliferare.

Vdedi anche: COVID 19: Acalabrutinib efficace per il trattamento di gravi difficoltà respiratorie

Lo studio è apparso il 15 giugno su Cell Research, una rivista di Nature.

I candidati farmacologici più promettenti – tra cui il Boceprevir farmaco contro l’epatite C approvato dalla FDA e un farmaco antivirale veterinario sperimentale noto come GC-376 – prendono di mira la proteasi principale SARS-CoV-2 (M pro ), un enzima che taglia le proteine ​​formando un lungo filo che il virus produce quando invade una cellula umana.

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Senza M pro , il virus non può replicare e infettare nuove cellule. Questo enzima era già stato validato come bersaglio di un farmaco antivirale per SARS e MERS, entrambi geneticamente simili a SARS-CoV-2.

“Con una malattia infettiva in rapida crescita come COVID-19, non abbiamo tempo per sviluppare nuovi farmaci antivirali da zero”, ha affermato Yu Chen, Ph.D., Professore associato di medicina molecolare alla USF Health e coautore del Documento. “Molti buoni candidati farmaci sono già approvati e in uso e slono un punto di partenza. Ma, con nuove informazioni provenienti da studi come il nostro e la tecnologia attuale, possiamo riprogettare questi farmaci riproporli e renderli migliori molto velocemente”.

Prima della pandemia, il Dottor Chen ha utilizzato la sua esperienza per sviluppare inibitori (composti farmacologici) che colpiscono gli enzimi batterici che causano resistenza a determinati antibiotici comunemente prescritti come la penicillina.

Ora il suo laboratorio concentra le sue tecniche avanzate, tra cui cristallografia a raggi X e docking molecolare, alla ricerca di modi per fermare SARS-CoV-2.

“M pro rappresenta un bersaglio attraente per lo sviluppo di farmaci contro COVID-19 a causa del ruolo essenziale dell’enzima nel ciclo di vita del coronavirus e dell’assenza di una proteasi simile nell’uomo”, ha detto il Dottor Chen. “Poiché le persone non hanno l’enzima, i farmaci che prendono di mira questa proteina hanno meno probabilità di causare effetti collaterali”, ha spiegato.

I quattro principali candidati farmaci identificati dal team  dell’Università dell’Arizona-USF come i migliori (i più potenti e specifici) per combattere la COVID-19 sono descritti di seguito. Questi inibitori sono saliti al vertice dopo lo screening di oltre 50 composti proteasi esistenti per potenziali riproposizioni:

  • Boceprevir , un farmaco per il trattamento dell’epatite C, è l’unico dei quattro composti già approvati dalla FDA. La sua dose efficace, il profilo di sicurezza, la formulazione e il modo in cui il corpo elabora il farmaco (farmacocinetica) sono già noti, il che accelererebbe notevolmente i passaggi necessari per ottenere Boceprevir negli studi clinici per COVID-19
  • GC-376, un farmaco veterinario sperimentale per un ceppo mortale di coronavirus nei gatti, che causa peritonite infettiva felina. Questo agente è stato il più potente inibitore dell’enzima M pro nei test biochimici, ma prima di iniziare le sperimentazioni sull’uomo dovrebbe essere testato su modelli animali di SARS-CoV-2. Il Dottor Chen e il suo dottorando Michael Sacco hanno determinato la struttura di GC-376 legato da M pro e hanno caratterizzato le interazioni molecolari tra il composto e l’enzima virale utilizzando la modellazione 3D del computer.
  • Gli inibitori calpaina II e XII, gli inibitori della cisteina studiati in passato per il cancro, malattie neurodegenerative e altre condizioni, hanno anche mostrato una forte attività antivirale. La loro capacità di inibire due volte sia la proteasi M pro che la proteasi calpaina / catepsina suggerisce che questi composti possono includere l’ulteriore vantaggio di sopprimere la resistenza ai farmaci.

“Tutti e quattro i composti erano superiori agli altri inibitori M pro precedentemente identificati come idonei alla valutazione clinica per il trattamento del SARS-CoV-2″, ha affermato il Dott. Chen.

“Un promettente candidato farmaco – uno che uccide o danneggia il virus senza distruggere le cellule sane – si adatta perfettamente alla forma unica della “tasca di legame” del recettore della proteina virale. GC-376 ha funzionato particolarmente bene nel conformarsi (integrando) alla forma dei siti di legame agli enzimi M pro target” , ha detto il Dottor Chen. “La nostra modellistica mostra come l’inibitore possa imitare il substrato peptidico originale quando si lega al sito attivo sulla superficie della proteasi principale SARS-CoV-2”.

Invece di promuovere l’attività dell’enzima virale, come fa normalmente il substrato, l’inibitore riduce significativamente l’attività dell’enzima che aiuta SARS-CoV-2 a fare copie di se stesso.

“La visualizzazione delle interazioni 3-D tra i composti antivirali e la proteina virale fornisce una comprensione più chiara di come funziona il complesso M pro e, a lungo termine, può portare alla progettazione di nuovi farmaci per COVID-19″, ha affermato Chen.

Il Dott. Chen ha lavorato allo studio con Jun Wang, Ph.D., Professore assistente di farmacologia e tossicologia. Il lavoro è stato sostenuto in parte da sovvenzioni dei National Institutes of Health.

Fonte: Nature

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