Foto: Professore Associato Sergio Catz dello Scripps Research Institute che ha condotto il nuovo studio sulla cistinosi genetica.
Credit:gentile concessione del The Scripps Research Institute.
Gli scienziati dello Scripps Rsearch Institute hanno identifiacto una nuova via cellulare difettosa, implicata nello sviluppo della cistinosi, una malatia rare che può causare irritazioni agli occhi e danni renali.
I risultati, pubblicati recentemente dalla rivista EMBO Molecular Medicine, potrebbero portare alo sviluppo di nuovi trattamenti per impedire l’insorgenza di insufficienza renale in questi pazienti.
” L’aspettativa di vita per le forme infantili e giovanili della cistinosi, è solo di 20/30 anni, anche nei pazienti trattati”, ha detto Sergio Catz, un professore del TSRI. ” Chiaramente vi è la necessità di approcci terapeutici agggiuntivi”.
La cistinosi è una malattia da accumulo lisosomiale, una classe di malattie geneticamente ereditate. Queste condizioni sono causate da disfunzioni dei lisosomi, sacche all’interno delle cellule che digeriscono vecchie o inutilizzate proteine o altre molecole. I lisosomi sono i centri di riciclaggio delle cellule e quando non funzionano correttamente, un accumulo di sostanze tossiche da materiale non digerito, può portare alla degenerazione cellulare.
I pazienti affetti da cistinosi, mancano di una proteina chiamata cistynosin che è necessaria per il trasporto della cistina aminoacido dal lisosma. L’ accumulo di cistina porta alla formazione di cristalli nelle cellule che possono danneggiare i tessuti e organi, particolarmente gli occhi ed i reni.
La citinosi viene trattata normalmente con un farmaco chiamato cisteamina che reagisce con la cistina, formando altre molecole che possono essere spostate fuori dai lisosomi con altre proteine trsportatrici. I medici hanno a lungo osservato che mentre la cisteamina riduce con successo l’accumulo di cistina nelle cellule, i danni renali vengono ridotti solo in alcuni pazienti e non in tutti. Questo ha portato i ricercatori a pensare che la malattia sconvolge più di una via cellualre cruciale.
Nel loro studio, Catz ed il suo team hanno cercato di determianre quali altre vie cellulari potevanno essere interessate dalla malattia.
Gli scienziati hanno iniziato questa ricerca indagando se la cistinosi poteva interessare il percorso della macroautofagia che è comune a molte malattie da accumulo lisosomiale. Nella macroautofagia, una struttura a doppia membrana chiamata autofagosoma, incapsula irifiuti all’interno della cellula che si fondono con i losomi per essere riclicati. Ma quando il team ha analizzato cellule di fibroblasti di topi geneticamente modificati per essere privati della cistynosin, non ha trovato alcuna irregolarità nel percorso della macroautofagia.
Successivamente il team ha rivolto la sua attenzione ad un percorso di autofagia meno studiato, chiamato autofagia chaperone mediata.
A differenza della macroautofagia, questo percorso si rivolge a specifiche proteine per il riciclaggio, nella cellula. Le proteine chaperone cercano proteine contrassegnate da un aminoacido specifico “tag” e le traghettano direttamente ai lisosomi dove vengono “ingerite” e riciclate. Questa volta il team ha trovato qualcosa di insolito. Utilizzando la microscopia ad alta potenza, gli scienziati hanno notato che la concentrazione di LAMP2A, una proteina di superficie lisosomiale che interagisce con le proteine chaperone per facilitare la traslocazione di molecole attraverso la membrana lisosomiale, è ridotta dal 50 all’80%, nelle cellule di modelli di cistinosi . Inoltre, le poche proteine LAMP2A presenti, sembravano essere delocalizzate in luoghi dove non avrebbero dovuto essere.
Nelle cellule normali, di solito LAM2A si trova vicino ad un’altra proteina chiamata LAMP1, ma nelle cellule di cistinosi, le due proteine sono separate. Ulteriori test hanno rivelato che le concentrazioni di LAMP2A erano ridotte in modelli di cìstinosi e questo in parte è dovuto al fatto che i lisosomi stessi riciclano la proteina ad una velocità maggiore del normale.
Mentre nelle cellule normali le proteine LAMP2A tendono a raggrupparsi, il team di Catz ha suggerito che nella cistinosi, le proteine LAMP2A, non essendo raggruppate, erano meno stabili e più suscettibili di degradazione.
I ricercatori concludono che la semplice riduzione di cistina lisosomiale non è sufficiente a prevenire i danni cellulari ed infine il fallimento dei tessuti, in questi pazienti.
” Il percorso particolare identificato in questo studio, dovrebbe portare alla identificazione di nuovi bersagli farmacologicci che potrebbero essere complementari alla cisteamina, per migliorare l’esito della cistinosi”, ha concluso il ricercatore.
Catz ed il suo gruppo ora hanno intenzione di migliorare le funzioni delle proteine LAMP2A esistenti nelle cellule di cistinosi, per renderle più efficienti.
Fonte http://www.eurekalert.org/pub_releases/2015-02/sri-tsf021015.php
