IBD-Immagine al microscopio di piastrine umane marcate con un composto fluorescente verde. Queste piastrine non si sono aggregate in coaguli. Crediti: Rebecca Mellema
La malattia infiammatoria intestinale, in cui il sistema immunitario attacca l’intestino, è una dolorosa condizione cronica che colpisce tre milioni di americani. I tassi di IBD sono in aumento e attualmente non esiste una cura. Le IBD possono anche essere mortali: fino all’8% delle persone affette da questa malattia sviluppa coaguli di sangue, che possono portare a infarto e ictus.
Una nuova ricerca ha scoperto perché la coagulazione del sangue non funziona correttamente nelle malattie infiammatorie intestinali (IBD) e ha identificato farmaci che normalizzano la coagulazione del sangue nelle cellule umane e nei modelli animali di IBD.
“Pensiamo di poter sfruttare queste scoperte per ridurre l’infiammazione e il rischio di coaguli di sangue“, afferma Aaron Petrey, Ph.D., Professore associato di microbiologia e immunologia presso l’University of Utah Health, direttore associato del Molecular Medicine Program dell’Università e autore senior dello studio. “Questo potrebbe salvare vite umane”.
I risultati sono stati pubblicati su Blood.
Coagulazione con i freni spenti
La maggior parte della ricerca sulle malattie infiammatorie intestinali (IBD) si è concentrata sulle cellule immunitarie. Ma le piastrine, cellule del sangue, sono un altro fattore chiave che contribuisce ai sintomi delle IBD. Nelle persone sane, le piastrine si aggregano formando coaguli in risposta alle lesioni per fermare il sanguinamento, e non formano coaguli altrimenti. Ma nei pazienti con IBD, le piastrine sono pronte a formare coaguli alla minima provocazione.
“Sorprendentemente, le piastrine dei pazienti affetti da malattie infiammatorie intestinali (IBD) non coagulavano attraverso le vie normali che innescano la coagulazione“, afferma Rebecca Mellema, Ph.D., ricercatrice post-dottorato in patologia e prima autrice dello studio. “È un fenomeno completamente indipendente da quello che ci saremmo aspettati“.
“Esiste un meccanismo innato nei vasi sanguigni che dice alle piastrine di stare tranquille e di non formare ancora un coagulo”, spiega Petrey. “Una volta che si verifica una lesione o un’infiammazione, quel segnale può cambiare e indurre le piastrine a formare un coagulo. Questo è il processo che risulta alterato nei pazienti con malattie infiammatorie intestinali”.
I ricercatori hanno scoperto che le piastrine affette da IBD sembrano coagulare più spesso perché non contengono una quantità sufficiente di una proteina chiave chiamata lailina. Nelle persone sane, la lailina agisce come un freno molecolare per la coagulazione: rileva la differenza tra vasi sanguigni sani e danneggiati e impedisce alle piastrine di coagulare finché i vasi sanguigni sono intatti.
Ma quando i ricercatori hanno eliminato il gene della lailina nei topi, il freno è saltato. Senza lailina, le piastrine erano particolarmente appiccicose, formando coaguli quando non avrebbero dovuto.
I ricercatori hanno anche scoperto che le piastrine dei pazienti affetti da IBD contenevano solo circa il 60% della proteina lailina necessaria, il che le rendeva costantemente sul punto di coagulare.
Un promettente bersaglio farmacologico
La layilin previene la coagulazione indesiderata inibendo l’attività di una molecola che innesca la formazione di coaguli, chiamata Rac1. Nei topi senza il gene della layilin, e nelle persone con malattie infiammatorie intestinali (IBD), Rac1 è sempre un po’ troppo attiva, il che significa che le piastrine sono troppo inclini a formare coaguli.
Ma ci sono buone notizie. Farmaci che prevengono l’attività di Rac1 sono già in fase di sperimentazione clinica per altre patologie, e i risultati dei ricercatori suggeriscono che questi inibitori di Rac1 potrebbero rivelarsi efficaci terapie per le malattie infiammatorie intestinali (IBD).
Un inibitore di Rac1 ha ridotto l’eccessiva coagulazione nelle piastrine umane in vitro. L’inibitore ha anche ridotto il livello di danno tissutale intestinale in un modello murino di malattia infiammatoria intestinale.
È promettente che il farmaco abbia ridotto la coagulazione nelle piastrine dei pazienti affetti da IBD in misura ancora maggiore rispetto a quanto abbia fatto sulle cellule sane.
“Abbiamo dimostrato un percorso di iperattivazione nelle piastrine dei pazienti affetti da IBD a riposo, ma sono anche incredibilmente sensibili al trattamento, più di quelle di una persona sana”, afferma Mellema.
“Normalizzare l’attività di Rac1 potrebbe non solo ridurre il rischio di infarto e ictus, ma potrebbe anche contribuire ad alleviare i sintomi quotidiani delle malattie infiammatorie intestinali (IBD)”, affermano i ricercatori. Una coagulazione eccessiva può bloccare il flusso sanguigno nell’intestino e peggiorare l’infiammazione, il che significa che prevenire la coagulazione potrebbe ridurre l’infiammazione.
“A differenza dei farmaci anticoagulanti consolidati”, affermano i ricercatori, “gli inibitori di Rac1 non dovrebbero aumentare il rischio di emorragie pericolose, che rappresentano una seria preoccupazione per i pazienti affetti da IBD con infiammazione cronica. Il blocco di Rac1 non interferisce con altri percorsi indipendenti che possono innescare la coagulazione piastrinica, quindi le cellule dovrebbero essere ancora in grado di formare i coaguli necessari in risposta al danno“.
“Stiamo prendendo di mira un percorso che non è preattivato nelle persone sane”, afferma Petrey. “Così possiamo intervenire su quella fase del percorso e, in caso di danno significativo, le piastrine possono superare l’inibizione”.
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Altri gruppi hanno studiato il potenziale degli inibitori di Rac1 nel ridurre l’infiammazione nelle malattie infiammatorie intestinali (IBD). Il nuovo studio sottolinea il potenziale di questi farmaci nel trattamento di molteplici sintomi.
“Prestare maggiore attenzione a ciò che possiamo fare per affrontare questi rischi di coagulazione del sangue potrebbe migliorare significativamente la vita dei pazienti“, afferma Petrey.
Fonte: Blood Journal