Nuove intuizioni scientifiche di base sulla morte cellulare programmata potrebbero offrire sollievo dalla malattia infiammatoria intestinale IBD.
Molte persone affette da IBD, termine generico che include colite ulcerosa e morbo di Crohn, hanno una qualità di vita ridotta, compromessa da diarrea cronica, dolore e affaticamento. Un segno patologico caratteristico delle IBD è l‘aumentata presenza di specie reattive ossidative nelle cellule del tessuto intestinale infiammato .
Sebbene i ROS siano normali sottoprodotti del metabolismo (e tendano ad accumularsi con l’invecchiamento), una quantità eccessiva può causare danni cellulari e portare a malattie. Questa apparente prova inconfutabile ha spinto i ricercatori a considerare gli antiossidanti, in grado di neutralizzare i ROS, come potenziale trattamento per le malattie infiammatorie intestinali (IBD). In effetti, gli antiossidanti hanno attenuato con successo i sintomi della malattia in modelli animali di IBD acuta.
Tuttavia, gli studi clinici sui farmaci che sopprimono i ROS negli esseri umani non hanno avuto successo. “Questo potrebbe essere dovuto al fatto che “nuove ricerche hanno rivelato che troppi antiossidanti possono causare quello che chiamiamo stress riduttivo, che può causare disfunzioni e uccidere le cellule, oltre a bloccare gli eventi di segnalazione nelle cellule importanti per il normale funzionamento“, ha affermato Yatrik Shah, Ph.D., Professore di Fisiologia presso la Facoltà di Medicina dell’Università del Michigan.
Shah Lab si è proposto di costruire un modello animale migliore, in grado di riflettere con maggiore accuratezza la natura cronica delle malattie infiammatorie intestinali (IBD). Inoltre, ha esaminato più attentamente i tipi di specie reattive dell’ossigeno associate alle IBD nelle cellule.
La ricerca è stata pubblicata sulla rivista Nature Metabolism.
Due studenti laureati del laboratorio di Shah, Wesley Huang, MD, Ph.D., e Yuezhong “Diana” Zhang, hanno ideato un metodo per misurare le molecole a breve vita nei modelli murini di malattie infiammatorie intestinali croniche e nei campioni di pazienti forniti dal collega Peter Higgins, MD, della Divisione di Gastroenterologia ed Epatologia dell’Università di Medicina. Hanno scoperto che un tipo specifico di ROS associato ai lipidi era presente nelle cellule epiteliali dell’intestino.
I ROS lipidici attivano un tipo di morte cellulare dipendente dal ferro, scoperto relativamente di recente, chiamato ferroptosi. A ulteriore conferma di una connessione tra ferroptosi e malattie infiammatorie intestinali (IBD), il team, utilizzando i dati di espressione dell’RNA provenienti da tessuti affetti da IBD, ha individuato un sottoinsieme di geni con espressione diversa correlati alla ferroptosi nei tessuti affetti da IBD rispetto a quelli non affetti da IBD, in particolare un gene noto come acsl4.
Test scrupolosi condotti su topi modello di IBD hanno confermato che l’enzima ACSL4 sovraespresso nei fibroblasti, cellule che costituiscono il tessuto connettivo, sembrava indurre la generazione di ROS lipidici e la morte cellulare nel rivestimento del colon.
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Zhang osserva che i topi normali non hanno osservato lo stesso effetto della ferroptosi indotta dai ROS lipidici, suggerendo che nel caso delle malattie infiammatorie intestinali (IBD) sia in gioco qualcos’altro. Tuttavia, la scoperta di questa correlazione rappresenta un passo avanti verso bersagli farmacologici più efficaci per il morbo di Crohn e la colite.
Spiegano gli autori:
“L’aumento dei livelli di specie reattive dell’ossigeno (ROS) è un segno distintivo delle malattie infiammatorie intestinali (IBD) e costituisce un importante meccanismo di morte delle cellule epiteliali. Gli approcci per inibire ampiamente le ROS hanno avuto un’efficacia limitata nel trattamento delle IBD. Qui dimostriamo che la perossidazione lipidica contribuisce alla fisiopatologia delle IBD promuovendo la ferroptosi, una forma di morte cellulare programmata ferro-dipendente. Meccanicisticamente, forniamo la prova di un’interazione eterocellulare tra fibroblasti intestinali e cellule epiteliali. Nei tessuti delle IBD e nei modelli murini di colite cronica, l’acil-CoA sintetasi a catena lunga famiglia 4 (ACSL4) è sovraespressa nei fibroblasti. ACSL4 nei fibroblasti riprogramma il metabolismo lipidico e media la sensibilità delle cellule epiteliali intestinali alla ferroptosi. Nei modelli murini, la sovraespressione di ACSL4 nei fibroblasti determina un aumento della ferroptosi epiteliale intestinale e un peggioramento della colite, mentre l’inibizione farmacologica o la delezione di ACSL4 nei fibroblasti migliora la colite. Il nostro lavoro fornisce un approccio mirato ai trattamenti antiossidanti terapeutici per le malattie infiammatorie intestinali (IBD)“.
Immagine: ACSL4 è specificamente sovraregolato nei fibroblasti in caso di lesioni croniche e malattie infiammatorie intestinali (IBD). Crediti: Nature Metabolism
“Se questa è una caratteristica importante che determina la natura infiammatoria delle malattie infiammatorie intestinali (IBD) e che peggiora la malattia, esistono modi per colpirla specificamente. Invece di colpire tutte le specie reattive ossidative, possiamo semplicemente inibire quella collegata alla ferroptosi“, ha osservato Shah.
Ad esempio, un farmaco che inibisce la ferroptosi ha alleviato alcuni sintomi nei modelli murini e l’ACSL4 potrebbe rappresentare un nuovo bersaglio per il trattamento delle malattie infiammatorie intestinali (IBD).
Fonte: Nature