Gli scienziati creano uno strumento molecolare per rimuovere le proteine ​​tossiche dai modelli neuronali di demenza

Immagine, scansione PET di un cervello umano con malattia di Alzheimer. Credito: pubblico dominio.

Sfruttando una sonda utilizzata per l’immagine del cervello nella diagnosi della malattia di Alzheimer e delle relative forme di demenza, gli scienziati del Dana-Farber Cancer Institute e del Massachusetts General Hospital (MGH) hanno eliminato con successo nelle cellule cerebrali derivate dal paziente, una proteina anormale associata a demenza e altri neurogenerativi disturbi.

I risultati, riportati sulla rivista eLife , forniscono un nuovo strumento per studiare l’accumulo anormale di proteina tau che si verifica nelle cellule cerebrali dei pazienti con Alzheimer e altre forme di demenza. Può aiutare ad esaminare gli effetti della rapida rimozione di tau anormale dalle cellule e può anche suggerire modi per prevenire o invertire un accumulo di proteine.

Tau ha un ruolo importante nella cellula: lega e stabilizza le strutture chiamate microtubuli, che danno alle cellule la loro forma”, dice Fleur Ferguson del Dana-Farber, co-autore dello studio con M. Catarina Silva, MGH. “Tuttavia, nelle malattie neurodegenerative come l’Alzheimer, la demenza frontotemporale [FTD] e la paralisi sopranucleare progressiva, tau anormale si accumula nelle cellule cerebrali causando la progressione della malattia. Vogliamo capire di più sul ruolo che queste proteine ​​ giocano nella malattia “.

Il nuovo strumento è stato creato prendendo una sonda molecolare utilizzata nella tomografia a emissione di positroni (PET) per l’Alzheimer o altre malattie correlate a tau, modificandola per un nuovo scopo. La sonda, chiamata T807, si lega specificamente alla proteina tau anormale. Quando la sonda viene marcata con un isotopo radioattivo, il suo legame con tau anormale può essere rilevato da uno scanner PET, indicando la presenza di una malattia.

Per dotare T807 del suo nuovo uso, i ricercatori hanno lasciato l’etichetta radioattiva e hanno invece collegato il composto a una molecola chiamata ligando di reclutamento E3-ligasi, che si lega ai meccanismi della cellula per distruggere le proteine ​​indesiderate. La nuova forma a doppia azione di T807, chiamata QC-01-175, afferra sia tau anormale che il meccanismo di degradazione delle proteine, avvicinandoli tra loro. Questa vicinanza consente a tau anormale di essere ubiquitinato, legato alle proteine ​​dell’ubiquitina, una modifica che si definisce essenzialmente come immondizia cellulare. L’ubiquitinazione invia tau indesiderata al proteasoma della cellula, dove viene scomposta ed eliminata. In effetti, QC-01-175 diventa un dispositivo per alimentare tau tossici nel sistema di smaltimento di rifiuti della cellula.

Vedi anche, La proteina tau associata all’Alzheimer interrompe il trasporto molecolare all’interno dei neuroni.

Quando i ricercatori hanno testato il nuovo strumento per la degradazione di tau in colture di laboratorio di neuroni derivati ​​da pazienti con mutazioni tau legate a FTD e cellule di volontari sani, il dispositivo ha funzionato come previsto. Ha eliminato tau anormale dalle cellule dei pazienti con FTD pur avendo un effetto minimo su tau nei neuroni da volontari sani. (Ha mostrato alcuni effetti fuori bersaglio, interferendo con un piccolo numero di proteine ​​diverse dal tau anormale, ma i ricercatori hanno strategie per ridurre tali effetti.) Il trattamento delle cellule FTD con QC-01-175 ha ridotto la vulnerabilità allo stress e migliorato la loro sopravvivenza, indicando che la degradazione di tau anormale può avere benefici terapeutici.

I risultati dimostrano il valore di QC-01-175 come strumento di ricerca’, dicono gli autori dell’ articolo, ‘utile per esplorare il processo di accumulo anomalo di tau e gli effetti sulle cellule della rapida rimozione della proteina’. Essi evidenziano anche come la tecnologia di degradazione proteica può essere utilizzata per trasformare un legante proteico in una molecola funzionale con effetti farmacologici sulle cellule.

I ricercatori stanno ora esplorando questa strategia in modelli animali di demenza ed espandendo il lavoro per individuare proteine ​​aggiuntive che guidano la neurodegenerazione.

“Questa strategia innovativa di controllo della prossimità proteica per consentire una degradazione proteica mirata rappresenta un approccio potente per sviluppare potenzialmente terapie per quelle che altrimenti sono malattie intrattabili del cervello”, afferma Stephen J. Haggarty, MGH Department of Neurology e autore co-senior dell’articolo con Nathanael Gray del Dana-Farber. “Siamo estremamente entusiasti del potenziale di ulteriore traduzione di questi strumenti per consentire lo sviluppo di nuove terapie per una vasta gamma di malattie neurologiche”.

Fonte, eLife