Un trattamento promettente per la malattia del fegato grasso negli studi clinici ha una doppia azione contro la sintesi dei trigliceridi e degli acidi grassi, mostra uno studio dell’UTSW.
Credito: UT sudoccidentaleQuesta illustrazione mostra come un farmaco sperimentale che inibisce l’enzima DGAT2 riduce il grasso del fegato. L’inibizione blocca la fase finale della sintesi dei trigliceridi, che impedisce la formazione di nuovo grasso epatico ma porta anche ad un accumulo di fosfatidiletanolamina (PE) nel reticolo endoplasmatico (ER) delle cellule. Questo accumulo blocca l’attivazione di SREBP-1, il fattore di trascrizione che attiva tutti i geni coinvolti nella produzione degli acidi grassi, portando a tassi più bassi di sintesi di nuovi grassi.
Un farmaco in studi clinici come trattamento per la malattia epatica steatotica associata a disfunzione metabolica (MASLD) funziona interrompendo la produzione di trigliceridi e la sintesi di acidi grassi nelle cellule del fegato. I ricercatori del Southwestern Medical Center lo dimostrano in un nuovo studio. I loro risultati, pubblicati su Cell Metabolism, fanno luce non solo sul meccanismo alla base di questo farmaco sperimentale, ma anche su come il corpo regola normalmente la produzione di trigliceridi e acidi grassi.
“Abbiamo scoperto un nuovo meccanismo fondamentale di regolazione della sintesi dei grassi nel fegato“, ha affermato il leader dello studio Jay Horton, MD, Professore di medicina interna presso la divisione di malattie digestive ed epatiche e Dirzettore del Centro per la nutrizione umana presso l’UT Southwestern. Il ricercatore ricopre anche il ruolo di Direttore del Centro di ricerca sull’obesità nutrizionale presso UTSW, uno dei 12 centri di questo tipo finanziati a livello nazionale dal National Institutes of Health.
Si stima che circa il 25% della popolazione mondiale sia affetta da MASLD, una condizione precedentemente nota come steatosi epatica non alcolica caratterizzata da un accumulo di grasso nel fegato non associato al consumo di alcol. Nel corso del tempo, questo grasso in eccesso provoca infiammazioni e danni ai tessuti che possono portare alla cirrosi, all’insufficienza epatica che richiede un trapianto o al carcinoma epatocellulare, una forma di cancro al fegato.
Sebbene la causa della MASLD non sia ancora nota, è fortemente collegata all’obesità e alla resistenza all’insulina, che sono aumentate costantemente in tutto il mondo negli ultimi decenni. L’unico trattamento efficace è la perdita di peso, che può essere difficile da ottenere per molti pazienti. Attualmente non esiste alcun farmaco approvato dalla Food and Drug Administration statunitense per il trattamento di questa condizione.
Un farmaco sperimentale che inibisce un enzima chiamato diacilglicerolo aciltransferasi 2 (DGAT2) si è mostrato promettente, riducendo il grasso epatico e migliorando la funzionalità epatica negli studi di fase due. È noto da tempo che questo enzima, prodotto principalmente nel fegato, è necessario per produrre trigliceridi, un tipo di grasso generato nelle cellule e circolato nel sangue. Ma non era noto il modo in cui l’inibizione di DGAT2 riduce il grasso epatico nel MASLD.
Per studiarne il meccanismo, il Dottor Horton e i suoi colleghi hanno testato l’inibitore DGAT2 su topi e ratti di laboratorio. Come dimostrato in studi precedenti, l’inibitore ha ridotto drasticamente le concentrazioni di trigliceridi nel fegato nei pazienti trattati. Tuttavia, l’inibitore ha anche ridotto drasticamente la quantità di una proteina chiamata proteina legante l’elemento regolatore dello sterolo 1 (SREBP-1), che regola l’espressione dei geni coinvolti nella sintesi degli acidi grassi e dei trigliceridi. All’inizio degli anni ’90, i ricercatori dell’UTSW Michael Brown, MD e Joseph Goldstein, MD, che hanno condiviso il Premio Nobel per la Fisiologia e la Medicina nel 1985 per il loro lavoro volto a promuovere la comprensione del metabolismo del colesterolo, scoprirono le SREBP, una famiglia di proteine che regolano il colesterolo e gli acidi grassi.
Ulteriori esperimenti hanno dimostrato che l’inibitore della DGAT2 ha bloccato l’attivazione di SREBP-1, impedendogli di migrare verso il nucleo cellulare per regolare i geni necessari per produrre acidi grassi e trigliceridi. “L‘effetto combinato di arginare il ruolo di DGAT2 nella sintesi dei trigliceridi e di bloccare il ruolo di SREBP-1 nell’attivazione dei geni coinvolti nella sintesi degli acidi grassi e dei trigliceridi impedisce al grasso di depositarsi nel fegato, invertendo la MASLD“, ha spiegato il Dottor Horton.
“Questi risultati spiegano perché l’inibitore della DGAT2 ha funzionato così bene nel trattamento della MASLD negli studi clinici, oltre a rivelare una connessione tra DGAT2 e SREBP-1”, ha affermato il Dottor Horton. Ha aggiunto che questo farmaco potrebbe essere particolarmente utile nei pazienti portatori di una forma mutata di un gene chiamato PNPLA3.
Attraverso il Dallas Heart Study, fondato nel 2000, i ricercatori dell’UTSW Helen Hobbs, MD e Jonathan Cohen, Ph.D. , hanno scoperto che una mutazione nel gene PNPLA3 aumenta significativamente il rischio della forma più grave di MASLD. SREBP-1 è l’unico attivatore conosciuto di questo gene, di conseguenza, disattivarlo inibendo DGAT2 potrebbe anche disattivare PNPLA3 , prevenendo potenzialmente una grave MASLD nei pazienti portatori di questa mutazione.
Si prevede che gli studi di fase tre sull’inibitore DGAT2 inizieranno nel prossimo futuro, avvicinandolo all’uso clinico.
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Altri ricercatori dell’UTSW che hanno contribuito a questo studio includono il primo autore Shunxing Rong, Ph.D., Goncalo Dias do Vale, Ph.D. e Chai-Wan Kim, Ph.D., Professori assistenti di genetica molecolare e del Centro per Nutrizione umana; Jeffrey McDonald, Ph.D., Professore di Genetica Molecolare presso il Centro per la Nutrizione Umana; Arun Radhakrishnan, Ph.D., Professore di genetica molecolare; Simeng Wang, MD, Ph.D., ricercatore clinico in malattie dell’apparato digerente e del fegato e Shili Li, Ph.D., ricercatore.
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