Domare un bersaglio indisciplinato nel diabete

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Immagine: mappa topologica di un poro tossico formato da centinaia di copie dell’ormone IAPP. Credit: Yale University.

Concentrandosi su un semplice ormone presente in tutti noi, un ricercatore di Yale ha trovato forme specifiche di questo ormone che provocano buchi tossici nelle cellule – una scoperta che potrebbe portare a d un nuovo trattamento per i pazienti con diabete.

La ricerca, pubblicata il 3 aprile su Nature Communications, è anche al centro della recente assegnazione di due sovvenzioni per un totale di $ 600.000 dal Connecticut Bioscience Innovation Fund e dal Blavatnik Fund for Innovation a Yale.

Andrew Miranker, Professore di biofisica molecolare e biochimica e ingegneria chimica e ambientale e il suo team, utilizzerà questi fondi per tradurre le scoperte in nuove terapie per il diabete di tipo 2. Parte di questo sforzo include la costituzione di una nuova società di biotecnologie, ADM Therapeutics, con sede nel Connecticut. Sebbene i ricercatori stiano attualmente concentrandosi sul diabete di tipo 2, gli approcci che hanno sviluppato si applicano anche alle malattie di Alzheimer e Parkinson.

( Vedi anche:Il consumo di noci pecan protegge gli adulti a rischio di malattie cardiovascolari e diabete di tipo 2).

Il diabete di tipo 2 è un disturbo degenerativo che colpisce centinaia di milioni di persone in tutto il mondo. La sua progressione è legata direttamente alla salute delle cellule produttrici di insulina  nel pancreas. Queste cellule coordinano attentamente il rilascio di insulina in risposta alle variazioni di glucosio nel sangue. Il fallimento di queste cellule gioca un ruolo significativo nella causa della malattia poiché il corpo perde la capacità di regolare la glicemia. I farmaci attualmente disponibili funzionano stimolando modi alternativi per l’organismo di utilizzare o eliminare il glucosio. Non ci sono farmaci approvati disponibili per affrontare le cause del diabete di tipo 2.

Il laboratorio di Miranker è focalizzato su un partner proteico dell’ insulina. La proteina, nota come polipeptide amiloide dell’isoletta (IAPP), è anche un ormone prodotto da queste stesse cellule. Il gruppo ha scoperto che quando IAPP adotta la forma sbagliata, provoca fori nelle membrane delle isole di Langerhans abbastanza grandi da uccidere le cellule che secernono l’insulina.

“Se miglioriamo questi fori molto grandi progettando un composto per colpire una particolare struttura di IAPP, possiamo eliminare la tossicità”, ha detto Miranker.

IAPP lavora da solo nel suo stato di salute, ma la versione tossica di IAPP è formata da decine a centinaia di copie della proteina. “Questa struttura tentacolare pone una sfida formidabile”, osservano i ricercatori, “e il suo controllo richiede un approccio molto diverso da quello dei farmaci tradizionali. Trovare un farmaco per chiudere uno specifico buco tossico dovrebbe essere una semplice questione di trovare l’unico piolo quadrato tra i pioli rotondi”, dice Miranker che ha aggiunto: “E se il tuo obiettivo fosse più simile a un mucchio di spaghetti porosi piuttosto che a un solo buco? Invece di pensare a un bersaglio proteico come a un oggetto rigido con una tasca ben definita a cui mirare, si deve produrre un farmaco estremamente ben definito e rigido e si richiede alla proteina di adottare una struttura per interagire con esso”, ha detto Miranker. Ciò equivale a progettare un farmaco che agisce come una forchetta per avvolgere gli spaghetti”, ha spiegato il ricercatore, osservando che  “non puoi mangiare gli spaghetti con un cucchiaio”.

A tal fine, il laboratorio Miranker ha sviluppato un farmaco leader, ADM-116, che si lega a IAPP e può salvare le cellule che producono insulina. ADM-116 solubile in acqua attraversa la membrana cellulare esterna, trova IAPP e lo avvolge. In questo modo, ADM-116 impedisce a IAPP di praticareun foro in una membrana cellulare interna sensibile. Miranker e il suo team e alla fine la sua azienda con sede nel Connecticut, tradurranno queste scoperte in farmaci che migliorano la salute a lungo termine di queste  .

Miranker ha studiato come i cambiamenti nella forma delle proteine ​​possono causare tossicità, per oltre 20 anni. Solo ora questo lavoro ha raggiunto una fase in cui la sua squadra può costruire questi fondamenti e applicarli alla salute umana.

Christopher Unsworth, Direttore associato dello sviluppo commerciale per l’Ufficio di ricerca cooperativa della Yale, ha dichiarato che la promessa della ricerca di Miranker è che egli adotta un approccio così diverso al problema.

“Il suo laboratorio ha sviluppato un’intera gamma di tecniche per valutare cosa succede con queste proteine ​​e quindi progettato un composto che potrebbe interferire con quel processo”, ha detto il ricercatore. “Molte volte, vediamo una ricerca di base che identifica nuovi meccanismi che possono essere correlati a una malattia, ma la comprensione di quei meccanismi non porta necessariamente a un farmaco, ma il lavoro di Andrew è diretto piuttosto verso la sostanza chimica che potrebbe avere un potenziale terapeutico”.

Fonte: Nature

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