(Disturbo bipolare-Immagine: da sinistra: neuroni simili a giro dentato (DG) derivati da iPSC (verdi) dal soggetto di controllo; responder bipolare al litio e non responder. Mentre la percentuale di neuroni tipo DG è la stessa per controllo e bipolare, i profili di attivazione genica sono diversi e il non responder ha bassi livelli di Lef1. Credito: Salk Institute).
Il litio è considerato il gold standard per il trattamento del disturbo bipolare (BD), ma quasi il 70% delle persone con BD non risponde ad esso. Questo lascia a rischio di sbalzi d’umore debilitanti e potenzialmente pericolosi per la vita i pazienti. I ricercatori del Salk Institute hanno scoperto che il responsabile potrebbe risiedere nell’attività genica o nella sua mancanza.
Un nuovo studio condotto dal Professore e Presidente Rusty Gage del Salk Institute, pubblicato sulla rivista Molecular Psychiatry il 4 gennaio 2021, mostra che la ridotta attivazione di un gene chiamato LEF1 interrompe la normale funzione neuronale e promuove l’ipereccitabilità nelle cellule cerebrali, un segno distintivo di disturbo bipolare. Il lavoro potrebbe portare a un nuovo target farmacologico per BD, nonché a un biomarcatore per la non reattività del litio.
“Solo un terzo dei pazienti risponde al litio con la scomparsa dei sintomi”, afferma Renata Santos, co-autrice dello studio e collaboratrice della ricerca del Salk. “Eravamo interessati ai meccanismi molecolari alla base della resistenza al litio, ciò che bloccava il trattamento al litio nei non responder. Abbiamo scoperto che LEF1 era carente nei neuroni derivati dai non responder. Eravamo entusiasti di vedere che era possibile aumentare LEF1 e i suoi geni dipendenti, rendendolo un nuovo target per l’intervento terapeutico nel disturbo bipolare“.
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Lo studio si basa sui risultati precedenti del team, che hanno riferito che i neuroni delle persone con BD che non rispondono al litio sono più grandi, si attivano in modo diverso (sono più facilmente stimolati o ipereccitabili) e hanno un aumento del flusso di potassio.
I soggetti nell’attuale studio del team includevano responder al litio, non responder e persone senza BD (controlli). Utilizzando le cellule staminali, i ricercatori hanno coltivato i neuroni dalle cellule del sangue dei soggetti e hanno confrontato la disposizione genetica e il comportamento dei neuroni dei tre gruppi.
I ricercatori hanno esaminato molti geni su tutta la linea, ma LEF1 si è distinto come uno dei più diversi nei non responder. Normalmente, LEF1 svolge un ruolo decisivo nella funzione neuronale accoppiandosi con un’altra proteina chiamata beta-catenina. L’accoppiamento in genere attiva altri geni che regolano il livello di attività nel neurone. Nei neuroni di controllo o di risposta, il litio consente alla beta-catenina di accoppiarsi con LEF1. Ma nei non responder, il litio è inefficace perché i livelli di LEF1 sono troppo bassi perché si verifichi l’accoppiamento, quindi non c’è regolazione dell’attività cellulare.
Quando il team ha somministrato acido valproico, un trattamento spesso utilizzato per i non responder, le misurazioni hanno mostrato un aumento dei livelli di LEF1 e l’attivazione di altri geni rilevanti. E quando il team ha messo a tacere il gene LEF1 nei neuroni di controllo, ha scoperto che i geni correlati non erano attivati. Insieme, questi risultati indicano il ruolo critico che LEF1 svolge nel controllo dell’ipereccitabilità neuronale.
“Quando abbiamo messo a tacere il gene LEF1, i neuroni sono diventati ipereccitabili”, afferma Shani Stern, co-primo autore dello studio e scienziato in visita a Salk. “E quando abbiamo usato l’acido valproico, l’espressione di LEF1 è aumentata e abbiamo abbassato l’ipereccitabilità. Questo mostra che esiste una relazione causale, ed è per questo che pensiamo che LEF1 possa essere un possibile bersaglio per la terapia farmacologica“.
LEF1 può anche aiutare i ricercatori a sviluppare un test di screening per la reattività. Attualmente, i medici possono determinare se un paziente risponde al litio solo somministrando un ciclo completo di trattamento, che potrebbe richiedere un anno. Ora, un’attività moderata di LEF1 può essere un indicatore che un paziente non risponderà al litio, consentendo un modo più rapido ed efficiente di affrontare la terapia.
I membri del team stanno già valutando i passaggi successivi. Questi includono l’esame di altri tipi di cellule, come astrociti e neuroni GABAergici per comprendere la rete neurale bipolare nel suo complesso; identificare altri geni che potrebbero essere utili per i non responder e trovare altri farmaci che possono attivare LEF1.
“LEF1 funziona in vari modi in diverse parti del corpo, quindi non puoi accenderlo ovunque”, afferma Carol Marchetto, co-autore corrispondente e collaboratore di ricerca di Salk. “Puoi essere più specifico, attivando LEF1 su base mirata o attivando i geni a valle che sono rilevanti per la non reattività del litio”.
Fonte: Molecular Psychiatry
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