Disturbi neurologici-immagine: iillustrazione del design sperimentale in vitro e del flusso di lavoro. Creato con BioRender. Rokach, M.
I ricercatori dell’Università di Tel Aviv hanno scoperto un nuovo meccanismo biologico che aumenta la produzione di mielina, una sostanza essenziale per il corretto funzionamento del cervello e la comunicazione nervosa.
“I nostri risultati potrebbero costituire la base per lo sviluppo di trattamenti innovativi per gravi disturbi neurologici che comportano danni alla mielina, tra cui la sclerosi multipla, il morbo di Alzheimer e alcuni sindromi neuroevolutivi“, osservano i ricercatori.
Lo studio è stato condotto nel laboratorio del Prof. Boaz Barak della Sagol School of Neuroscience e della School of Psychological Sciences dell’Università di Tel Aviv, sotto la guida del Dott. Gilad Levy. Il laboratorio ha collaborato con ricercatori dell’Università Ebraica di Gerusalemme, del Weizmann Institute of Science, dell’Università di Tel Aviv e del Max Planck Institute tedesco.
I risultati sono pubblicati su Nature Communications.
Rilasciare i “freni biologici” del cervello
Il Prof. Barak spiega: “Il danno alla mielina è associato a una varietà di malattie neurodegenerative come il morbo di Alzheimer e la sclerosi multipla (una malattia autoimmune in cui l’organismo stesso attacca la mielina), nonché a sindromi neuroevolutive come la sindrome di Williams e i disturbi dello spettro autistico. In questo studio ci siamo concentrati sulle cellule che producono mielina sia nel sistema nervoso centrale che in quello periferico. Nello specifico, in queste cellule, abbiamo studiato il ruolo di una proteina chiamata Tfii-i, nota per la sua capacità di aumentare o diminuire l’espressione di molti geni cruciali per la funzione cellulare. Sebbene Tfii-i sia stato a lungo associato allo sviluppo anomalo del cervello e alle sindromi neuroevolutive, il suo ruolo nella produzione di mielina non era stato studiato fino ad ora”.
Il team del Prof. Barak ha scoperto che la Tfii-i agisce come un “freno biologico” che inibisce la produzione di mielina nelle cellule interessate. Sulla base di questa scoperta, i ricercatori hanno ipotizzato che la riduzione dell’attività della Tfii-i nelle cellule mielinizzanti possa aumentare la produzione di mielina.
Testare l’ipotesi
Per testare questa ipotesi, il team ha utilizzato tecniche avanzate di ingegneria genetica su modelli di topi: l’espressione di Tfii-i è stata eliminata selettivamente solo nelle cellule produttrici di mielina, mentre è rimasta invariata in tutte le altre cellule.
Questi topi geneticamente modificati sono stati confrontati con topi normali in base a una vasta gamma di parametri, tra cui i livelli di proteine mieliniche, la struttura e lo spessore della guaina mielinica che circonda gli assoni, la velocità di conduzione del segnale nervoso e persino le prestazioni motorie e comportamentali.
Il Dott. Gilad Levy spiega: “Abbiamo scoperto che in assenza di Tfii-i, le cellule produttrici di mielina generavano quantità maggiori di proteine mieliniche. Ciò ha portato a guaine mieliniche anormalmente spesse, che hanno aumentato la velocità di conduzione dei segnali elettrici lungo gli assoni neurali. Questi miglioramenti hanno portato a un significativo potenziamento delle capacità motorie dei topi, tra cui una migliore coordinazione e mobilità, oltre ad altri benefici comportamentali”.
Il Prof. Barak conclude: “In questo studio abbiamo dimostrato per la prima volta che è possibile ‘liberare i freni’ sulla produzione di mielina nel cervello e nel sistema nervoso periferico regolando l’espressione di Tfii-i”.
Questo studio è tra i pochi a identificare un meccanismo per aumentare i livelli di mielina nel cervello. I suoi risultati potrebbero consentire lo sviluppo di future terapie che sopprimono l’attività di Tfii-i nelle cellule produttrici di mielina, per ripristinare la mielina in un’ampia varietà di malattie degenerative e dello sviluppo in cui la mielina è compromessa, tra cui il morbo di Alzheimer, la sclerosi multipla, la sindrome di Williams e i disturbi dello spettro autistico.
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Astratto
“La rete di regolazione trascrizionale che governa la differenziazione e la funzionalità degli oligodendrociti (OL) è essenziale per la formazione e il mantenimento della guaina mielinica e, quindi, per il corretto funzionamento del sistema nervoso. Perturbazioni nell’intricata interazione degli effettori trascrizionali all’interno di questa rete possono portare a una varietà di patologie del sistema nervoso. In questo studio, identifichiamo il fattore di trascrizione generale II-I (Tfii-i) codificato da Gtf2i come regolatore di geni chiave correlati alla mielinizzazione. La delezione di Gtf2i dalle cellule gliali mielinizzanti nei topi maschi porta ad alterazioni funzionali nella mielina del sistema nervoso centrale (SNC), tra cui elevati livelli di espressione di mRNA e proteine della proteina basica della mielina (Mbp), la componente centrale della mielina, migliori proprietà di connettività e un rivestimento mielinico più spesso degli assoni con diametri maggiori. Questi cambiamenti hanno portato a una conduzione assonale più rapida attraverso il corpo calloso (CC) e a un miglioramento della coordinazione motoria. Inoltre, dimostriamo che nei OL maturi (mOL), Tfii-i si lega direttamente agli elementi regolatori di Sox10 e Mbp . Nel sistema nervoso periferico (SNP), la delezione di Gtf2i dalle cellule di Schwann (SC) porta all’ipermielinizzazione del ramo tibiale del nervo sciatico (SN). Questi risultati contribuiscono alla nostra comprensione della regolazione della mielinizzazione e chiariscono specificamente un meccanismo cellulo-autonomo per Tfii-i nella rete trascrizionale della glia mielinizzante”.
“Riteniamo che questo approccio fondamentalmente nuovo abbia un grande potenziale terapeutico“, dice il Prof. Barak.
Fonte: Nature Communications