Distrofia muscolare di Duchenne: la terapia genica preserva la funzione muscolare

distrofia muscolare di Duchenne

Immagine, tessuto muscolare scheletrico. Credito University of Michigan Medical School.

Una terapia genetica in fase di sviluppo presso la Penn Medicine per trattare la distrofia muscolare di Duchenne (DMD) ha fermato con successo e sicurezza il grave deterioramento muscolare associato a questa rara malattia genetica in modelli animali sia di piccole che di grandi dimensioni, secondo uno studio unico nel suo genere condotto dai ricercatori della Penn Medicine.

I risultati, pubblicati oggi online su Nature Medicine, mettono in campo una terapia genica sicura ed efficace che utilizza una proteina “sostitutiva” senza innescare risposte immunitarie note per ostacolare altri approcci terapeutici.

Presente principalmente nei ragazzi, la DMD è causata da mutazioni in un gene legato al sesso che interrompe la produzione di una proteina di costruzione muscolare nota come distrofina. Senza di essa, i muscoli si deteriorano progressivamente e si indeboliscono a partire da un’età molto giovane. La maggior parte dei pazienti non è in grado di camminare entro i 12 anni e muore di insufficienza cardiaca o respiratoria.

Con il loro approccio alla terapia genica modificata, un team multidisciplinare della Perelman School of Medicine dell’Università della Pennsylvania ha progettato i vettori del virus adeno-associati (AAV) per fornire una proteina “sostitutiva” della distrofina in modelli DMD di piccoli e grandi animali, per mantenere i muscoli intatti. Il sostituto sintetico, basato su una proteina presente in natura chiamata utrofina, si è rivelato un’alternativa efficace e sicura, poiché proteggeva i muscoli di topi e cani con mutazioni simili a quelle della DMD.

“Per la prima volta, abbiamo dimostrato come una versione accuratamente costruita di una proteina correlata alla distrofina possa prevenire in modo sicuro la rottura dei muscoli e mantenerne la funzione nel tempo nei modelli animali. Questa scoperta ha importanti implicazioni per la terapia genica e per lo sviluppo di trattamenti sicuri ed efficaci per la distrofia muscolare “, ha affermato l’autore senior Hansell H. Stedman, Professore associato di Chirurgia. “Con questi risultati, abbiamo un forte stimolo per portare avanti studi clinici umani”.

Il ripristino dei livelli di distrofina con terapia genica e altre tecniche è stato limitato dalla reazione avversa del sistema immunitario alle aggiunte che ritiene estranee. I pazienti con DMD hanno poco o niente di questa proteina, quindi i loro corpi possono attaccare le proteine ​​di sostituzione diretta perché sono viste come estranee. Tuttavia, poiché l’utrofina lontana cugina della distrofina è espressa in altre parti del corpo, si pensava che il sistema immunitario non la considerasse una minaccia.

Il team Penn ha dimostrato che ciò è vero negli studi rigorosi e randomizzati su topi e cani. Fornire un trattamento monodose di utrofina sintetica con il vettore AAV ai topi neonati ha mostrato la distribuzione della proteina in tutto il corpo, nessun segno di tossicità e la completa soppressione di tutti i segni di DMD, rispetto ai topi non trattati. I topi hanno anche sostenuto l’espressione dell’utrofina nei muscoli scheletrici e cardiaci per tutto il tempo e i test fisici nei topi hanno supportato la funzione muscolare sostenuta.

Il team ha ulteriormente studiato utrofina somministrandola ai cani dai quattro ai sette giorni di età in uno studio randomizzato. Sei settimane dopo aver ricevuto una dose, i ricercatori hanno osservato una robusta espressione di utrofina e un aumento di quattro volte del peso rispetto alla perdita di peso precedentemente segnalata e all’infiammazione a livello corporeo. Il gruppo Penn ha anche osservato un livello significativamente ridotto di danno muscolare nei cani trattati.

Nello studio canino più importante, i ricercatori hanno confrontato gli arti trattati con utrofina con quelli trattati con distrofina e, dopo quattro settimane, hanno osservato forti differenze. Le biopsie muscolari hanno rivelato un’espressione persistente di utrofina e la soppressione del danno muscolare in corso, ma solo piccole quantità di distrofina nelle cellule morenti nell’altro arto. Anche le risposte immunitarie variavano notevolmente tra gli arti.

Vedi anche, Distrofia muscolare di Duchenne, importante successo di un nuovo trattamento.

“Al microscopio sembrava che una bomba a mano fosse esplosa negli arti con la distrofina”, ha detto Stedman. “Gli esperimenti hanno dimostrato che la risposta immunitaria alla distrofina era da 100 a 1.000 volte più forte di quanto non fosse all’utrofina”.

I cani trattati avevano anche una prevenzione quasi completa della degenerazione e della rigenerazione muscolare nei muscoli di chiusura della mascella. Questi muscoli, in virtù del loro estremo potere, sono tra i primi a deteriorarsi nei cani distrofici non trattati.

Questo è il primo studio su animali di grandi dimensioni che ha dimostrato l’efficacia della utrofina e la sua risposta non immunogenica. Nel loro insieme, i ricercatori hanno affermato che queste scoperte potrebbero focalizzare nuovamente il campo verso l’uso di un approccio di terapia genica basato sull’utrofina sicuro e ottimizzato dal punto di vista funzionale, come via verso una potenziale cura per la distrofia muscolare di Duchenne .

Per creare la versione sintetica, un team di ricercatori della Penn si è prima rivolto alla biologia evolutiva per comprendere meglio l’origine della distrofina e il modo in cui è assemblata nel corpo, guardando indietro e ricostruendo gli eventi genetici durante le prime parti della storia della Terra. Gli studi in corso rivelerebbero di più sulla composizione della proteina, la forza della sua struttura a bastoncino e le sue eliminazioni, tra le altre importanti caratteristiche, per informare lo sviluppo futuro.

“Abbiamo ottenuto molte intuizioni da questo approccio”, ha affermato Stedman. “Una delle cose che speriamo di fare durante lo sviluppo clinico è sfruttare questa intuizione per sviluppare terapie migliori, le versioni più forti possibili di nanotrofina”.

Fonte, Nature



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