Dieta ricca di grassi-immagine credito: Pixabay/CC0 Pubblico Dominio.
Uno dei maggiori fattori di rischio per lo sviluppo del cancro al fegato è una dieta ricca di grassi. Un nuovo studio del MIT rivela come una dieta ricca di grassi riorganizzi le cellule epatiche, rendendole più inclini a sviluppare tumori.
I ricercatori hanno scoperto che, in risposta a una dieta ricca di grassi, gli epatociti maturi nel fegato tornano a uno stato immaturo, simile a quello delle cellule staminali. Questo li aiuta a sopravvivere alle condizioni di stress create dalla dieta ricca di grassi, ma a lungo termine li rende più inclini a sviluppare tumori.
“Se le cellule sono costrette a gestire ripetutamente un fattore di stress, come una dieta ricca di grassi, faranno cose che le aiuteranno a sopravvivere, ma con il rischio di una maggiore suscettibilità alla tumorigenesi”, afferma Alex K. Shalek, Direttore dell’Institute for Medical Engineering and Sciences (IMES), Professore JW Kieckhefer presso l’IMES e il Dipartimento di Chimica e membro del Koch Institute for Integrative Cancer Research presso il MIT, del Ragon Institute del MGH, del MIT e di Harvard e del Broad Institute del MIT e di Harvard.
I ricercatori hanno anche identificato diversi fattori di trascrizione che sembrano controllare questa inversione e che, a loro avviso, potrebbero rappresentare dei buoni bersagli per i farmaci che aiutano a prevenire lo sviluppo di tumori nei pazienti ad alto rischio.
Shalek, Ömer Yilmaz, Professore associato di biologia al MIT e membro del Koch Institute, e Wolfram Goessling, co-Direttore del programma Harvard-MIT in scienze della salute e tecnologia, sono gli autori principali dello studio, pubblicato oggi su Cell. Constantine Tzouanas, studente laureato al MIT, Jessica Shay, ex postdoc al MIT e Marc Sherman, postdoc al Massachusetts General Brigham, sono i co-primi autori dell’articolo.
Reversione cellulare
Una dieta ricca di grassi può portare a infiammazione e accumulo di grasso nel fegato, una condizione nota come epatopatia steatosica. Questa malattia, che può essere causata anche da un’ampia varietà di stress metabolici a lungo termine, come l’elevato consumo di alcol, può portare a cirrosi epatica, insufficienza epatica e, infine, al cancro.
Nel nuovo studio, i ricercatori hanno voluto scoprire cosa accade esattamente nelle cellule del fegato quando vengono esposte a una dieta ricca di grassi, in particolare quali geni vengono attivati o disattivati quando il fegato risponde a questo stress a lungo termine.
Per raggiungere questo obiettivo, i ricercatori hanno nutrito i topi con una dieta ricca di grassi e hanno eseguito il sequenziamento dell’RNA a singola cellula delle loro cellule epatiche in momenti chiave durante la progressione della malattia epatica. Ciò ha permesso loro di monitorare i cambiamenti nell’espressione genica che si verificavano man mano che i topi progredivano dall’infiammazione epatica alla cicatrizzazione dei tessuti e infine al cancro.
Nelle fasi iniziali di questa progressione, i ricercatori hanno scoperto che la dieta ricca di grassi induceva gli epatociti, il tipo di cellula più abbondante nel fegato, ad attivare geni che li aiutavano a sopravvivere all’ambiente stressante. Questi includono geni che li rendevano più resistenti all’apoptosi e più propensi a proliferare.
Allo stesso tempo, queste cellule hanno iniziato a disattivare alcuni geni essenziali per il normale funzionamento degli epatociti, tra cui gli enzimi metabolici e le proteine secrete.
“Sembra davvero un compromesso, dare priorità a ciò che è bene per la singola cellula per rimanere in vita in un ambiente stressante, a scapito di ciò che dovrebbe fare il tessuto collettivo“, afferma Tzouanas.
Alcuni di questi cambiamenti si sono verificati immediatamente, mentre altri, tra cui un calo della produzione di enzimi metabolici, si sono manifestati in modo più graduale e su un periodo più lungo. Quasi tutti i topi sottoposti a una dieta ricca di grassi hanno sviluppato un cancro al fegato entro la fine dello studio.
Secondo i ricercatori, quando le cellule si trovano in uno stato più immaturo, sembra che abbiano maggiori probabilità di diventare cancerose se in seguito si verifica una mutazione.
“Queste cellule hanno già attivato gli stessi geni di cui avranno bisogno per diventare cancerose. Hanno già abbandonato l’identità matura che altrimenti ne rallenterebbe la capacità di proliferare“, afferma Tzouanas. “Una volta che una cellula rileva la mutazione sbagliata, allora è davvero pronta a dare il via alla sua corsa e ha già acquisito un vantaggio su alcuni di quei tratti distintivi del cancro“.
I ricercatori hanno anche identificato diversi geni che sembrano orchestrare i cambiamenti che riportano gli epatociti a uno stato immaturo. Mentre questo studio era in corso, un farmaco che prende di mira uno di questi geni (il recettore dell’ormone tiroideo) è stato approvato per il trattamento di una grave forma di malattia epatica steatosica chiamata fibrosi MASH. E un farmaco che attiva un enzima da loro identificato (HMGCS2) è ora in fase di sperimentazione clinica per il trattamento della malattia epatica steatosica.
Un altro possibile bersaglio individuato dal nuovo studio è un fattore di trascrizione chiamato SOX4, che normalmente è attivo solo durante lo sviluppo fetale e in un piccolo numero di tessuti adulti (ma non nel fegato).
Progressione del cancro
Dopo aver identificato questi cambiamenti nei topi, i ricercatori hanno cercato di scoprire se qualcosa di simile potesse verificarsi anche nei pazienti umani affetti da epatopatia. Per farlo, hanno analizzato i dati provenienti da campioni di tessuto epatico prelevati da pazienti in diverse fasi della malattia. Hanno anche esaminato il tessuto di persone affette da epatopatia, ma che non avevano ancora sviluppato il cancro.
Questi studi hanno rivelato un andamento simile a quello osservato dai ricercatori nei topi: l’espressione dei geni necessari per la normale funzionalità epatica è diminuita nel tempo, mentre i geni associati agli stati immaturi sono aumentati. Inoltre, i ricercatori hanno scoperto di poter prevedere con precisione i risultati di sopravvivenza dei pazienti sulla base di un’analisi dei loro modelli di espressione genica.
“I pazienti che presentavano un’espressione più elevata di questi geni pro-sopravvivenza cellulare, attivati da una dieta ricca di grassi, sopravvivevano meno a lungo dopo lo sviluppo del tumore”, afferma Tzouanas. “E se un paziente presenta un’espressione inferiore di geni che supportano le funzioni normalmente svolte dal fegato, sopravvive anche meno a lungo”.
Mentre i topi di questo studio hanno sviluppato il cancro nel giro di circa un anno, i ricercatori stimano che negli esseri umani il processo si estenda probabilmente su un arco di tempo più lungo, forse intorno ai 20 anni. Questo periodo varierà da individuo a individuo a seconda della dieta e di altri fattori di rischio come il consumo di alcol o le infezioni virali, che possono anch’essi favorire la regressione delle cellule epatiche a uno stato immaturo.
Abstract grafico
Immagine credito Cell.
I ricercatori ora intendono verificare se i cambiamenti che si verificano in risposta a una dieta ricca di grassi possano essere invertiti tornando a una dieta normale o assumendo farmaci dimagranti come gli agonisti del GLP-1. Sperano anche di studiare se alcuni dei fattori di trascrizione da loro identificati possano rappresentare buoni bersagli per farmaci che potrebbero aiutare a prevenire la trasformazione tumorale del tessuto epatico malato.
“Ora disponiamo di tutti questi nuovi obiettivi molecolari e di una migliore comprensione di ciò che sta alla base della biologia, il che potrebbe fornirci nuove prospettive per migliorare i risultati per i pazienti”, afferma Shalek.
Fonte: Cell